エンドカンナビノイド異化酵素の二重阻害は、モルヒネ依存性マウスにおける抗withdrawal効果の強化を生成します

エンドカンナビノイド異化酵素、モノアシルグリセロールリパーゼ（MAGL）または脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）の阻害は、CB1受容体の活性化を介してマウスのナロキソン前沈降オピオイド離脱標識を減衰させます。完全なFAAH阻害は、離脱標識のサブセットのみをブロックしますが、完全なMAGL阻害は抗withdrawalの有効性を促進しますが、いくつかの大麻模倣の副作用を伴います。したがって、本研究の主な目的は、組み合わせ、完全なFAAH阻害、および部分的なMAGLがオピオイド離脱を減らすための最適な戦略を表しているかどうかを判断することでした。この仮説をテストするために、FAAH阻害剤PF-3845の高用量の投与とMAGL阻害剤JZL184の低用量かどうかを調べました。μ-オピオイド受容体拮抗薬による離脱抑制。驚くべきことに、低用量JZL184と高用量PF-3845、およびデュアル阻害剤SA-57の組み合わせにより、すべての急激な離脱標識（つまり、プラットフォームジャンプ、足の羽毛、頭部揺れ、下痢、および体重減少）が減少しましたが、大麻模倣の副作用を引き起こしませんでした。さらに、JZL184またはPF-3845は、モルヒネ依存性の小腸組織におけるナロキソン前沈殿の過分泌をブロックしました。集合的に、これらの結果は、エンドカンナビノイド異化酵素阻害剤がモルパイン依存性マウスの急激な離脱を減少させ、オピオイド離脱の新規in vitroモデルで効果的であることを示した最初の結果です。より一般的には、これらの発見は、関節MAGLとFAAH阻害がオピオイド依存の治療に対する有望なアプローチを表しているという考えを支持しています。

Inhibition of the endocannabinoid catabolic enzymes, monoacylglycerol lipase (MAGL) or fatty acid amide hydrolase (FAAH) attenuates naloxone-precipitated opioid withdrawal signs in mice via activation of CB1 receptors. Complete FAAH inhibition blocks only a subset of withdrawal signs, whereas complete MAGL inhibition elicits enhanced antiwithdrawal efficacy, but is accompanied with some cannabimimetic side effects. Thus, the primary objective of the present study was to determine whether combined, full FAAH inhibition and partial MAGL represents an optimal strategy to reduce opioid withdrawal. To test this hypothesis, we examined whether combined administration of high-dose of the FAAH inhibitor PF-3845 and low-dose of the MAGL inhibitor JZL184, as well as the novel dual FAAH-MAGL inhibitor SA-57, which is 100-fold more potent in inhibiting FAAH than MAGL, would prevent spontaneous withdrawal in morphine-dependent mice, a model with greater face validity than precipitating withdrawal with μ-opioid receptor antagonists. Strikingly, a combination of low-dose JZL184 and high-dose PF-3845 as well as the dual inhibitor SA-57 reduced all abrupt withdrawal signs (ie, platform jumping, paw flutters, head shakes, diarrhea, and total body weight loss), but did not elicit any cannabimimetic side effects. In addition, JZL184 or PF-3845 blocked naloxone-precipitated hypersecretion in morphine-dependent small intestinal tissue. Collectively, these results are the first to show that endocannabinoid catabolic enzyme inhibitors reduce abrupt withdrawal in morpine-dependent mice and are effective in a novel in vitro model of opioid withdrawal. More generally, these findings support the idea that joint MAGL and FAAH inhibition represents a promising approach for the treatment of opioid dependence.