HCV NS3/4Aセリンプロテアーゼ薬物耐性変異の構造モデリングエンドポイント連続体溶媒和と側鎖柔軟性計算を使用した

タンパク質リガンド相互作用をモデル化する計算方法は、現代の創薬に広範な応用を獲得しています。結合親和性推定の連続体溶媒和ベースの方法では、溶媒環境とタンパク質の柔軟性の限定的な説明は、医療化学試験サイクルに適合する時間スケールと交換されます。この速度との迅速なトレードオフの結果は、リガンドシリーズのタンパク質標的に対する構造活性関係のモデリングの観点から有望です。結合親和性に大きな変化を伴う耐性変異の構造的およびエネルギー効果を要約する際のこれらのアプローチの可能性は、比較的未開拓のままです。連続体溶媒和結合親和性予測とグラフ理論に基づく柔軟性計算を使用して、3つの小分子阻害剤に対して、HCV NS3/4Aセリンプロテアーゼの13の薬剤耐性変異をモデル化し、2倍の目的：実験に対する結合エネルギー予測の定量的評価耐性の構造/エネルギー決定因子のデータと解明。結果は、R（2）とそれぞれ最大0.83と0.91の予測指数を持つ、予測された結合親和性と実験的結合親和性との間の統計的に有意な相関を示しています。精度のレベルは、同じターゲットに対する同性リガンドの結合親和性推定の逆の問題について報告されているものと一致していました。予測の質は、主にエントロピー項が不足しているため、誘発された適合効果を含む突然変異の場合は不十分でした。柔軟性分析は、主要な結合部位残基の側鎖可動性の特徴的な変化を示すことにより、この矛盾を説明しました。2つのアプローチからの結合された結果は、耐性の分子メカニズムに関する新しい洞察を提供します。大きなP2置換基を持つNS3/4a阻害剤は、S2サブサイトでの最適なファンデルワールス相互作用との高い親和性を導き出し、誘導誘導効果の不利な解除とエントロピーコストを克服します。高レベルの耐性変異は、リガンド結合に対する脱溶媒および/またはエントロピーバリアを増加させる傾向があります。したがって、リード最適化戦略は、野生型と変異体の両方のターゲットにおけるこれらの対立するエネルギー貢献のバランスに対処する必要があります。

Computational methods of modeling protein-ligand interactions have gained widespread application in modern drug discovery. In continuum solvation-based methods of binding affinity estimation, limited description of solvent environment and protein flexibility is traded for a time scale that fits medicinal chemistry test cycles. The results of this speed-accuracy trade-off have been promising in terms of modeling structure-activity relationships of ligand series against protein targets. The potential of these approaches in recapitulating structural and energetic effects of resistance mutations, which involve large changes in binding affinity, remains relatively unexplored. We used continuum solvation binding affinity predictions and graph theory-based flexibility calculations to model thirteen drug resistance mutations in HCV NS3/4A serine protease, against three small-molecule inhibitors, with a 2-fold objective: quantitative assessment of binding energy predictions against experimental data and elucidation of structural/energetic determinants of resistance. The results show statistically significant correlation between predicted and experimental binding affinities, with R(2) and predictive index of up to 0.83 and 0.91, respectively. The level of accuracy was consistent with what has been reported for the inverse problem of binding affinity estimation of congeneric ligands against the same target. The quality of predictions was poor for mutations involving induced-fit effects, primarily, because of the lack of entropy terms. Flexibility analysis explained this discrepancy by indicating characteristic changes in side-chain mobility of a key binding site residue. The combined results from two approaches provide novel insights regarding the molecular mechanism of resistance. NS3/4A inhibitors, with large P2 substituents, derive high affinity with optimal van der Waals interactions in the S2 subsite, in order to overcome unfavorable desolvation and entropic cost of induced-fit effects. High-level resistance mutations tend to increase the desolvation and/or entropic barrier to ligand binding. The lead optimization strategies should, therefore, address the balance of these opposing energetic contributions in both the wild-type and mutant target.