in vitro-in in vivo外挿（IVive）および生理学的にベースの薬物動態（PBPK）モデリングの適用により、Rosiglitazone曝露に対するCYP2C8多型の影響を調査する

目的：トリメトプリムの非存在下および存在下でのロシグリタゾン曝露に対するCYP2C8 3遺伝子型の影響を予測する。 方法：ロシグリタゾンとトリメトプリムの事前のin vitroおよびin vivo情報を文献から照合しました。具体的には、CYP2C8の異なる対立遺伝子形態の頻度とロシグリタゾンの代謝活性に関するデータを、SIMCYPシミュレーター内の生理学的にベースの薬物動態（PBPK）モデルに組み込まれ、CYP2C8 3遺伝子型によるRosiglitazoneの相対的な曝露の違いを予測しました。 結果：8 mgのロシグリタゾンの複数回投与後、予測された平均AUC（0-24）は、野生型ホモ接合体（P <0.001）と比較してCYP2C8 3ホモ接合体で37％低くなりました。（Clin Pharmacol Ther 80：657-667、2006）。トリメトプリムの存在下および非存在下でのロシグリタゾンのAUC比の中央値の中央値は、CYP2C8 1/1遺伝子型を使用した被験者の10の仮想試験で1.35から1.66の範囲でした。CYP2C8 1/3遺伝子型を持つ被験者では、すべての試験で予測されるAUC比は、観測された値の1.18 Kirchheiner et al。（Clin Pharmacol Ther 80：657-667、2006）。 結論：まれな対立遺伝子形態の薬物代謝酵素を持つ個人の薬物相互作用を調査することは、多くの実際的な問題に満ちています。現在の研究は、遺伝子型の関数として薬物の相対的な暴露を予測するために、このような対立遺伝子形態からの以前のin vitro代謝データの有用性を示しています。ただし、1つの対立遺伝子変異体で得られたin vitro阻害データ（例：CYP2C8 1）は、別の対立遺伝子のin vivo相互作用を予測するのに適していない可能性があります（例：CYP2C8 3）。

PURPOSE: To predict the impact of the CYP2C8 3 genotype on rosiglitazone exposure in the absence and presence of trimethoprim. METHODS: Prior in vitro and in vivo information for rosiglitazone and trimethoprim were collated from the literature. Specifically, data on the frequency of the different allelic forms of CYP2C8 and their metabolic activity for rosiglitazone were incorporated into a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model within the Simcyp Simulator (V11.1) to predict differences in the relative exposure of rosiglitazone according to CYP2C8 3 genotype in a virtual population. RESULTS: Following multiple doses of 8 mg rosiglitazone, the predicted mean AUC(0-24) was 37 % lower in CYP2C8 3 homozygotes compared with wildtype homozygotes (p <  0.001), which was consistent with the 36 % lower value observed in vivo (p <  0.001) Kirchheiner et al. (Clin Pharmacol Ther 80:657-667, 2006). Predicted median AUC ratios of rosiglitazone in the presence and absence of trimethoprim ranged from 1.35 to 1.66 for ten virtual trials of subjects with the CYP2C8 1/1 genotype, which included the observed value of 1.42. In subjects with the CYP2C8 1/3 genotype, the predicted AUC ratios for all trials were higher than the observed value of 1.18 Kirchheiner et al. (Clin Pharmacol Ther 80:657-667, 2006). CONCLUSIONS: Investigating the drug interactions in individuals with rare allelic forms of drug metabolising enzymes is fraught with many practical problems. Current study demonstrates the utility of prior in vitro metabolism data from such allelic forms to predict the relative exposure of a drug as a function of genotype. However, in vitro inhibition data obtained in one allelic variant (e.g. CYP2C8 1) may not be adequate to predict the in vivo interactions in another allele (e.g. CYP2C8 3), since the inhibitory characteristics of perpetrator might be different in each allelic variant in the same way as that of metabolism of the victim drug by such variants of the enzyme.