Sox11はPax5発現を調節し、攻撃的なマントル細胞リンパ腫の末端B細胞分化をブロックします

マントル細胞リンパ腫（MCL）は、病因が完全には理解されていない最も攻撃的なリンパ系新生物の1つです。神経転写因子Sox11は、ほとんどのMCLで過剰発現していますが、他の成熟B細胞リンパ腫または正常なリンパ細胞では検出されません。MCLにおけるSox11の特定の発現は、それがこの腫瘍の発達における重要な要素である可能性があることを示唆していますが、その潜在的な機能は不明です。ここでは、Sox11がMCL-XenoTransplantマウスモデルの腫瘍の成長を促進することを示しています。Sox11ノックダウン時の遺伝子発現プロファイリングと組み合わせたクロマチン免疫沈降マイクロアレイ分析を使用して、成熟したB細胞分化、細胞周期の調節、アポトーシス、および幹細胞の発達のブロックを含むSox11によって調節される標的遺伝子と転写プログラムを特定します。PAX5は、主要なSOX11直接ターゲットの1つとして登場します。Sox11のサイレンシングは、Pax5をダウンレギュレートし、SLIP1の発現を誘導し、成熟B細胞から原発腫瘍細胞とin vitroモデルの両方で初期の形質細胞分化表現型へのシフトを促進します。我々の結果は、SOX11がMCLの末端B細胞分化プログラムを変更することにより腫瘍の発生に貢献し、新しい治療戦略の診断と設計に臨床的影響を与える可能性のある視点を提供することを示唆しています。

Mantle cell lymphoma (MCL) is one of the most aggressive lymphoid neoplasms whose pathogenesis is not fully understood. The neural transcription factor SOX11 is overexpressed in most MCL but is not detected in other mature B-cell lymphomas or normal lymphoid cells. The specific expression of SOX11 in MCL suggests that it may be an important element in the development of this tumor, but its potential function is not known. Here, we show that SOX11 promotes tumor growth in a MCL-xenotransplant mouse model. Using chromatin immunoprecipitation microarray analysis combined with gene expression profiling upon SOX11 knockdown, we identify target genes and transcriptional programs regulated by SOX11 including the block of mature B-cell differentiation, modulation of cell cycle, apoptosis, and stem cell development. PAX5 emerges as one of the major SOX11 direct targets. SOX11 silencing downregulates PAX5, induces BLIMP1 expression, and promotes the shift from a mature B cell into the initial plasmacytic differentiation phenotype in both primary tumor cells and an in vitro model. Our results suggest that SOX11 contributes to tumor development by altering the terminal B-cell differentiation program of MCL and provide perspectives that may have clinical implications in the diagnosis and design of new therapeutic strategies.