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妊娠初期には、栄養芽層と胎児は低酸素および低栄養状態を経験します。それにもかかわらず、栄養芽層はその深さの最大3分の1まで子宮筋膜に侵入し、スパイラル細動脈のルミナに沿って移動し、母体の内皮裏地に置き換えます。ここでは、細胞内バルク分解システムであるオートファジーが、in vitroおよびin vivoでの低酸素下で贅沢栄養芽層（EVT）細胞で発生することを示しました。生理学的低酸素症にかかっている初期胎盤組織のEVTでオートファジーの増強が観察されました。低酸素下での浸潤と血管リモデリングは、野生型EVT細胞と比較して、オートファジー欠損EVT細胞で有意に減少しました。興味深いことに、エクラーム前の症例で血清で増加した可溶性Endoglin（Seng）は、オートファジーを阻害することによりEVT浸潤を抑制しました。Seng阻害EVT浸潤は、TGFB1治療により用量依存的に回収されました。高用量のSENGは、EVT細胞およびヒト臍静脈内皮細胞（HUVEC）による血管構造を阻害し、一方、低用量のSengはEVT細胞によるHUVECの置換を阻害しました。オートファジーであるSQSTM1によって選択的に分解されたタンパク質は、オートファジー障害を示す子lamp前胎盤生検サンプルでEVT細胞に蓄積されました。これは、EVTのオートファジー障害が子lamp前症の病態生理に寄与することを示す最初の報告です。
妊娠初期には、栄養芽層と胎児は低酸素および低栄養状態を経験します。それにもかかわらず、栄養芽層はその深さの最大3分の1まで子宮筋膜に侵入し、スパイラル細動脈のルミナに沿って移動し、母体の内皮裏地に置き換えます。ここでは、細胞内バルク分解システムであるオートファジーが、in vitroおよびin vivoでの低酸素下で贅沢栄養芽層（EVT）細胞で発生することを示しました。生理学的低酸素症にかかっている初期胎盤組織のEVTでオートファジーの増強が観察されました。低酸素下での浸潤と血管リモデリングは、野生型EVT細胞と比較して、オートファジー欠損EVT細胞で有意に減少しました。興味深いことに、エクラーム前の症例で血清で増加した可溶性Endoglin（Seng）は、オートファジーを阻害することによりEVT浸潤を抑制しました。Seng阻害EVT浸潤は、TGFB1治療により用量依存的に回収されました。高用量のSENGは、EVT細胞およびヒト臍静脈内皮細胞（HUVEC）による血管構造を阻害し、一方、低用量のSengはEVT細胞によるHUVECの置換を阻害しました。オートファジーであるSQSTM1によって選択的に分解されたタンパク質は、オートファジー障害を示す子lamp前胎盤生検サンプルでEVT細胞に蓄積されました。これは、EVTのオートファジー障害が子lamp前症の病態生理に寄与することを示す最初の報告です。
In early pregnancy, trophoblasts and the fetus experience hypoxic and low-nutrient conditions; nevertheless, trophoblasts invade the uterine myometrium up to one third of its depth and migrate along the lumina of spiral arterioles, replacing the maternal endothelial lining. Here, we showed that autophagy, an intracellular bulk degradation system, occurred in extravillous trophoblast (EVT) cells under hypoxia in vitro and in vivo. An enhancement of autophagy was observed in EVTs in early placental tissues, which suffer from physiological hypoxia. The invasion and vascular remodeling under hypoxia were significantly reduced in autophagy-deficient EVT cells compared with wild-type EVT cells. Interestingly, soluble endoglin (sENG), which increased in sera in preeclamptic cases, suppressed EVT invasion by inhibiting autophagy. The sENG-inhibited EVT invasion was recovered by TGFB1 treatment in a dose-dependent manner. A high dose of sENG inhibited the vascular construction by EVT cells and human umbilical vein endothelial cells (HUVECs), meanwhile a low dose of sENG inhibited the replacement of HUVECs by EVT cells. A protein selectively degraded by autophagy, SQSTM1, accumulated in EVT cells in preeclamptic placental biopsy samples showing impaired autophagy. This is the first report showing that impaired autophagy in EVT contributes to the pathophysiology of preeclampsia.
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