オーストラリアの茶色のヘビからのアプリチニン様阻害剤であるテキストリニン-1と複合体におけるヒトマイクロプラスミンの構造

テキストリニン-1は、オーストラリアの茶色のヘビ毒液のクニッツ型セリンプロテアーゼ阻害剤です。ヒトプラスミン（K（I）= 0.44 nm）を強力かつ具体的に阻害する能力は、全身性溶血剤としての潜在的な治療薬となります。ヒトマイクロプラスミンテキストリニン-1およびトリプシンテキストリニン-1複合体の結晶構造は、それぞれ2.78Åおよび1.64Åの分解能に決定されており、テキストリニン-1が標準モードでトリプシンに結合しているが、非定型のマイクロプラスミンに結合することを示しています。マイクロプラスミンの触媒ヒスチ​​ジンを使用したモードは、活性部位から回転しました。この複合体のヒスチジン側鎖によって空間された空間は、水分子によって部分的に占有されています。マイクロプラスミンゲンの構造では、触媒ヒスチ​​ジンの副鎖のχ（1）二面角は、マイクロプラスミンがストレプトキナーゼに結合した場合に例示されるように、触媒トライアドの「活性」位置から67°回転します。しかし、テキストリニン-1がマイクロプラスミンに結合すると、このアミノ酸残基のχ（1）二面角は-157°変化します（すなわち、マイクロプラスミノーゲンと比較して反対の回転方向）。テキストリニン-1とプラスミン間の相互作用の異常なモードは、プラズマカリクレインを介したヒトプラスミンに対するテキストリニン-1の選択性を説明しています。この違いは、将来の薬物設計の取り組みで活用される可能性があります。

Textilinin-1 is a Kunitz-type serine protease inhibitor from Australian brown snake venom. Its ability to potently and specifically inhibit human plasmin (K(i) = 0.44 nM) makes it a potential therapeutic drug as a systemic anti-bleeding agent. The crystal structures of the human microplasmin-textilinin-1 and the trypsin-textilinin-1 complexes have been determined to 2.78 Å and 1.64 Å resolution respectively, and show that textilinin-1 binds to trypsin in a canonical mode but to microplasmin in an atypical mode with the catalytic histidine of microplasmin rotated out of the active site. The space vacated by the histidine side-chain in this complex is partially occupied by a water molecule. In the structure of microplasminogen the χ(1) dihedral angle of the side-chain of the catalytic histidine is rotated by 67° from its "active" position in the catalytic triad, as exemplified by its location when microplasmin is bound to streptokinase. However, when textilinin-1 binds to microplasmin the χ(1) dihedral angle of this amino acid residue changes by -157° (i.e. in the opposite rotation direction compared to microplasminogen). The unusual mode of interaction between textilinin-1 and plasmin explains textilinin-1's selectivity for human plasmin over plasma kallikrein. This difference can be exploited in future drug design efforts.