クロマチンリモデリングタンパク質BRG1は、ATR/ATM活性化を調節することにより、UV照射に対するBRCA1応答を調節します

SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体は、UV誘発DNA損傷の修復に役割を果たします。クロマチンリモデリング活性は、損傷したDNAに対するヌクレオチド除去修復（NER）機構とチェックポイント因子のアクセシビリティを高めるために利用されることが提案されました。最近、BRCA1は、光プロダクト切除を促進し、UV後のチェックポイントの活性化を引き起こし、補償後修復を促進することにより、UV損傷応答に寄与することが示されました。この研究では、細胞がDNA合成を受けているときにBRCA1がUV損傷部位に急速に結合することを示しています。対照的に、BRCA1の2つのリン酸化型は、UV損傷の部位に蓄積しません。ヒトSWI/SNF-BAF複合体のコアサブユニットであるBRG1の枯渇は、BRCA1の損傷部位への動員を損ない、DNA損傷誘発BRCA1リン酸化を減衰させます。UV病変が停止した複製フォークでは、BRG1は、BRG1がヒト細胞で枯渇すると、クロマチン結合RPAのUV誘導リン酸化が大幅に低下するため、UV照射に応答してRPAリン酸化を促進します。重要なことに、ATM/ATRキナーゼの活性化は、BRG1が枯渇すると減衰します。BRG1は、ATM/ATR活性化を調節することにより、UV照射に対するBRCA1応答を調節することを提案します。

The SWI/SNF chromatin remodeling complex plays a role in the repair of UV-induced DNA damage. It was proposed that chromatin remodeling activities are utilized to increase the accessibility of nucleotide excision repair (NER) machinery and checkpoint factors to the damaged DNA. It was shown recently that BRCA1 contributes to UV damage response by promoting photoproduct excision, triggering post-UV checkpoint activation and post-replicative repair. In this study, we show that BRCA1 rapidly binds to UV damage sites when cells are undergoing DNA synthesis. In contrast, two phosphorylated forms of BRCA1 do not accumulate at sites of UV damage. Depletion of BRG1, a core subunit of the human SWI/SNF-BAF complex, impairs the recruitment of BRCA1 to the damage sites and attenuates DNA damage induced BRCA1 phosphorylation. At UV lesions-stalled replication forks, BRG1 promotes RPA phosphorylation in response to UV irradiation, since UV-induced phosphorylation of chromatin bound RPA drops significantly when BRG1 is depleted in human cells. Importantly, activation of the ATM/ATR kinases is attenuated when BRG1 is depleted. We propose that BRG1 modulates BRCA1 response to UV irradiation by regulating ATM/ATR activation.