コールタールは、アトピー性皮膚炎におけるAHR依存性皮膚バリアの修復を誘導します

コールタールの局所塗布は、アトピック皮膚炎（AD）、Tヘルパー2（TH2）リンパ球媒介皮膚疾患の皮膚障壁遺伝子、フィラグリン（FLG）に関連するリンパ球媒介皮膚疾患の最も古い治療法の1つです。その長年の臨床的使用と有効性にもかかわらず、コールタール療法の分子メカニズムは不明です。AD患者とコントロールの原発性ケラチノサイトを備えた器官型皮膚モデルを使用して、コールタールがアリール炭化水素受容体（AHR）を活性化し、表皮分化の誘導をもたらすことがわかりました。siRNAによるAHRノックダウンは、この効果を完全に廃止しました。コールタールは、Flg-haploinsuffic keratinocytesのフィラグリン発現を野生型レベルに復元し、Th2サイトカイン媒介皮膚バリアタンパク質のダウンレギュレーションを打ち消しました。AD患者では、コールタールは、フィラグリンを含む主要な皮膚バリアタンパク質の発現を完全に回復しました。TH2サイトカインIL-4およびIL-13で刺激された器官型皮膚モデルを使用して、胞子症、アポトーシス、およびCCL26発現を減少させるコールタールをすべてすべてのAD特徴にしました。コールタールは、NRF2抗酸化ストレス経路のAHR調節活性化によるSTAT6の脱リン酸化を介してTH2サイトカインシグナル伝達を妨害しました。ここで説明されているAHR活性化の治療効果は、AHRを薬理学的標的として再考するための新しい手段を開き、ADのメカニズムベースの薬物の開発につながる可能性があります。

Topical application of coal tar is one of the oldest therapies for atopic dermatitis (AD), a T helper 2 (Th2) lymphocyte-mediated skin disease associated with loss-of-function mutations in the skin barrier gene, filaggrin (FLG). Despite its longstanding clinical use and efficacy, the molecular mechanism of coal tar therapy is unknown. Using organotypic skin models with primary keratinocytes from AD patients and controls, we found that coal tar activated the aryl hydrocarbon receptor (AHR), resulting in induction of epidermal differentiation. AHR knockdown by siRNA completely abrogated this effect. Coal tar restored filaggrin expression in FLG-haploinsufficient keratinocytes to wild-type levels, and counteracted Th2 cytokine-mediated downregulation of skin barrier proteins. In AD patients, coal tar completely restored expression of major skin barrier proteins, including filaggrin. Using organotypic skin models stimulated with Th2 cytokines IL-4 and IL-13, we found coal tar to diminish spongiosis, apoptosis, and CCL26 expression, all AD hallmarks. Coal tar interfered with Th2 cytokine signaling via dephosphorylation of STAT6, most likely due to AHR-regulated activation of the NRF2 antioxidative stress pathway. The therapeutic effect of AHR activation herein described opens a new avenue to reconsider AHR as a pharmacological target and could lead to the development of mechanism-based drugs for AD.