プロスタグランジンE2受容体、EP3は糖尿病膵島で誘導され、グルコースおよびホルモン刺激インスリン分泌を負に調節します

BTBRマウスは、β細胞が末梢インスリン抵抗性を補償できなかったため、遺伝的に誘導された肥満に応じて重度の糖尿病を発症します。BTBR膵島遺伝子発現パターンの分析において、プロスタグランジンE受容体3（EP3）の遺伝子であるPGTER3が糖尿病で上方制御されることが観察されました。EP3受容体は、プロスタグランジンE2（PGE2）およびGIサブファミリーのGタンパク質に刺激され、細胞内cAMPを減少させ、グルコース刺激インスリン分泌（GSIS）を鈍化させます。また、PGE2の合成に関与するいくつかの遺伝子も上方制御されました。EP3によるシグナル伝達の増加は、糖尿病の発生と一致し、β細胞機能障害に寄与する可能性があると仮定しました。PGE2-to-EP3シグナル伝達経路が確認された糖尿病BTBRマウスおよびヒトの死体ドナーからの膵島で活性であることを確認し、EP3発現、PGE2産生、およびEP3アゴニストおよび拮抗薬の機能を増加させ、cAMP生産とGSIを調節しました。また、グルカゴン様ペプチド（GLP）-1受容体を介したシグナル伝達に対するEP3受容体の活性化の影響を分析しました。EP3アゴニストはGLP-1シグナル伝達に拮抗し、GLP-1がキャンプの生産とGSIに誘発できる最大効果を減少させることを実証しました。まとめると、我々の結果は、EP3がT2Dのβ細胞機能障害の新しい治療標的として特定しています。

BTBR mice develop severe diabetes in response to genetically induced obesity due to a failure of the β-cells to compensate for peripheral insulin resistance. In analyzing BTBR islet gene expression patterns, we observed that Pgter3, the gene for the prostaglandin E receptor 3 (EP3), was upregulated with diabetes. The EP3 receptor is stimulated by prostaglandin E2 (PGE2) and couples to G-proteins of the Gi subfamily to decrease intracellular cAMP, blunting glucose-stimulated insulin secretion (GSIS). Also upregulated were several genes involved in the synthesis of PGE2. We hypothesized that increased signaling through EP3 might be coincident with the development of diabetes and contribute to β-cell dysfunction. We confirmed that the PGE2-to-EP3 signaling pathway was active in islets from confirmed diabetic BTBR mice and human cadaveric donors, with increased EP3 expression, PGE2 production, and function of EP3 agonists and antagonists to modulate cAMP production and GSIS. We also analyzed the impact of EP3 receptor activation on signaling through the glucagon-like peptide (GLP)-1 receptor. We demonstrated that EP3 agonists antagonize GLP-1 signaling, decreasing the maximal effect that GLP-1 can elicit on cAMP production and GSIS. Taken together, our results identify EP3 as a new therapeutic target for β-cell dysfunction in T2D.