FMS様チロシンキナーゼ3リガンドは、自己免疫性関節炎における調節T細胞の形成を制御します

FMS様チロシンキナーゼ3リガンド（FLT3L）は、樹状細胞（DC）の一次分化と生存因子として知られています。さらに、FLT3Lは、DCと調節T細胞（Treg）の間の恒常性フィードバックループに関与しています。以前、FLT3Lは関節リウマチ（RA）の滑液に蓄積し、FLT3Lへの局所暴露がマウスの関節炎を悪化させ、RAの病因に関与する可能性があることを示唆していることを示しました。本研究では、実験的抗原誘発性関節炎におけるDC集団、Tregs、および炎症反応に対するFLT3Lの役割を調査しました。関節炎は、MBSAおよびFLT3Lの局所膝注射によりMBSA免疫化されたマウスで誘導され、毎日の腹腔内注射によって提供されました。脾臓およびリンパ節のフローサイトメトリー分析により、FLT3Lで処理されたマウスのDCとその後のTregの形成の増加が明らかになりました。FLT3L治療は、MBSA特異的抗体の産生の減少と炎症誘発性サイトカインIL-6およびTNF-αのレベルの低下にも関連していました。MBSA注入関節の形態学的評価により、FLT3L処理マウスの関節破壊の減少が明らかになりました。MBSA関節炎におけるDCSの役割は、養子移入実験でさらに挑戦されました。MBSA免疫マウスからのT細胞と組み合わせたDCの移動、関節炎およびMBSA特異的抗体の産生の素因となるナイーブレシピエント。FLT3Lに強力な免疫調節特性があるという実験的証拠を提供します。FLT3LはTreg細胞の形成を促進し、このメカニズムにより、マウスの抗原誘発性関節炎の重症度を低下させます。FLT3Lの高い全身レベルが自己反応性と自己免疫を調節する可能性があることをお勧めします。

Fms-like tyrosine kinase 3 ligand (Flt3L) is known as the primary differentiation and survival factor for dendritic cells (DCs). Furthermore, Flt3L is involved in the homeostatic feedback loop between DCs and regulatory T cell (Treg). We have previously shown that Flt3L accumulates in the synovial fluid in rheumatoid arthritis (RA) and that local exposure to Flt3L aggravates arthritis in mice, suggesting a possible involvement in RA pathogenesis. In the present study we investigated the role of Flt3L on DC populations, Tregs as well as inflammatory responses in experimental antigen-induced arthritis. Arthritis was induced in mBSA-immunized mice by local knee injection of mBSA and Flt3L was provided by daily intraperitoneal injections. Flow cytometry analysis of spleen and lymph nodes revealed an increased formation of DCs and subsequently Tregs in mice treated with Flt3L. Flt3L-treatment was also associated with a reduced production of mBSA specific antibodies and reduced levels of the pro-inflammatory cytokines IL-6 and TNF-α. Morphological evaluation of mBSA injected joints revealed reduced joint destruction in Flt3L treated mice. The role of DCs in mBSA arthritis was further challenged in an adoptive transfer experiment. Transfer of DCs in combination with T-cells from mBSA immunized mice, predisposed naïve recipients for arthritis and production of mBSA specific antibodies. We provide experimental evidence that Flt3L has potent immunoregulatory properties. Flt3L facilitates formation of Treg cells and by this mechanism reduces severity of antigen-induced arthritis in mice. We suggest that high systemic levels of Flt3L have potential to modulate autoreactivity and autoimmunity.