PARK2は、ヒトマクロファージによるインターロイキン6および単球化学誘引物質タンパク質1産生を媒介します

ハンセン病は、毎年200,000人以上の新規患者に影響を与えるマイコバクテリウムレプラによって引き起こされる持続的な感染症です。宿主の遺伝的背景はハンセン病患者の重要な危険因子であり、PARK2遺伝子は、レプロシー感受性候補遺伝子の複製です。Park2のタンパク質産物であるParkinは、さまざまな形態のパーキンソニズムの発達に関与するE3ユビキチンリガーゼです。ヒトマクロファージは、重要な炎症誘発性サイトカインとケモカインを分泌することにより、M。lepraeの天然宿主細胞と自然免疫防御の主要なメディエーターの両方です。ここでは、THP-1マクロファージ、ヒト単球由来マクロファージ、およびヒトシュワン細胞におけるパーキンのダウンレギュレーションが、インターロイキン-6（IL-6）および単球化学誘引物質タンパク質1（MCP-1/CCL2）マイコバクテリアまたはLPに応答した生産。興味深いことに、Live M. LepraeおよびM. Bovis BCGで刺激されたTHP-1細胞による6時間でのIL-6の産生は、1,25-ジヒドロキシビタミンD（3）（VD）による前処理に依存していました。VD処理細胞のパーキンノックダウンは、マイコバクテリアによるIL-6誘導をブロックしました。しかし、IL-6発現に必要な核タンパク質であるIκB-αのリン酸化とIκB-ξのレベルは、パーキンサイレンシングの影響を受けませんでした。MAPK ERK1/2およびP38のリン酸化は、JNKの活性化が促進されたが、変化したサイトカイン産生を説明しなかったが、パーキンサイレンシングの影響を受けなかった。一連の実験では、PARK2プロモーター領域にあるハンセン病の遺伝的リスク因子が、全血アッセイにおけるCCL2およびIL6転写産物レベルをトリガーしたM. Leprae Sonicateと有意に相関していることがわかりました。これらの結果は、既知のハンセン症の感受性因子を伴うMCP-1/CCL2およびIL-6の産生における遺伝的に制御された変化を関連付けました。

Leprosy is a persistent infectious disease caused by Mycobacterium leprae that still affects over 200,000 new patients annually. The host genetic background is an important risk factor for leprosy susceptibility and the PARK2 gene is a replicated leprosy susceptibility candidate gene. The protein product of PARK2, Parkin, is an E3 ubiquitin ligase that is involved in the development of various forms of Parkinsonism. The human macrophage is both a natural host cell of M. leprae as well as a primary mediator of natural immune defenses, in part by secreting important pro-inflammatory cytokines and chemokines. Here, we report that down-regulation of Parkin in THP-1 macrophages, human monocyte-derived macrophages and human Schwann cells resulted in a consistent and specific decrease in interleukin-6 (IL-6) and monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1/CCL2) production in response to mycobacteria or LPS. Interestingly, production of IL-6 at 6 hours by THP-1 cells stimulated with live M. leprae and M. bovis BCG was dependent on pretreatment with 1,25-dihydroxyvitamin D(3) (VD). Parkin knockdown in VD-treated cells blocked IL-6 induction by mycobacteria. However, IκB-α phosphorylation and levels of IκB-ξ, a nuclear protein required for IL-6 expression, were not affected by Parkin silencing. Phosphorylation of MAPK ERK1/2 and p38 was unaffected by Parkin silencing while JNK activation was promoted but did not explain the altered cytokine production. In a final set of experiments we found that genetic risk factors of leprosy located in the PARK2 promoter region were significantly correlated with M. leprae sonicate triggered CCL2 and IL6 transcript levels in whole blood assays. These results associated genetically controlled changes in the production of MCP-1/CCL2 and IL-6 with known leprosy susceptibility factors.