薬物生体内変化に関与するヒト遺伝子座：世界的な遺伝的変異、人口構造、および薬理遺伝学的意味

薬物反応における個人の変動における相続の役割を理解することは、薬理遺伝学（PGX）の焦点です。この理解の重要な部分は、この表現型の結果における遺伝的祖先の役割を定量化することです。民族性と薬物対応との関係についての洞察を提供するために、この研究はまずPGX変動の世界的な分布を推進し、その構造を定義します。第二に、この研究では、地理的集団構造が一般的にすべてのPGX遺伝子座に由来するかどうか、または構造が特定の遺伝子によって引き起こされるかどうかを評価します。最後に、そのような構造の最大の割合に寄与する遺伝的変異を特定します。私たちの研究では、ヒトゲノム多様性細胞ラインパネルの52の集団にわたるPGX遺伝子座のグローバルな遺伝構造について説明します。これは、ヒトの遺伝的変異に関する研究に自由に利用できる最も包括的なヒト集団セットです。外因性物質の生体内変化に関与する1,001の単一ヌクレオチド多型（SNP）で遺伝的変異を分析することにより、人口間のPGX変異と多様性の地理的グループ化について説明します。さらに、主成分（DAPC）の判別分析により、PGXの変動によってどの程度の集団グループがサポートされているかを推測し、そのようなグループ間のPGX構造に実際に寄与するSNPを特定します。私たちの結果は、遺伝子間、同義語、非同義語SNPが世界中で同様のレベルの遺伝的変異を示すことを示しています。逆に、シトクロムP450（主に外因性物質の代謝）をコーディングするLociは、他の遺伝子カテゴリーよりも集団間で遺伝的多様性のレベルが有意に高いことを示しています。全体として、PGX遺伝子座の遺伝的変異は集団間の地理的距離と相関しており、遺伝的変異の配分は、ゲノムの残りの部分で観察されたものと類似しています。言い換えれば、PGX変動のパターンは、ほとんどの遺伝子の場合のように、主に私たちの種の人口統計学的歴史によって形作られています。PGX遺伝子座によって定義された人口構造は、サンプルの地理的位置を反映する6つの遺伝的クラスターの存在をサポートしています。特に、DAPC分析の結果は、27のSNPが最初の3つの判別関数に実質的に寄与することを示しています。これらのSNPの中で、NR1I2のイントロンRS1403527やAGTの非同義RS699などの一部は、特定の薬物反応に関連することが知られています。個体群の異なるグループ間のそれらの実質的な変動は、PGX実用的なアプリケーションに重要な意味を持つ可能性があります。

Understanding the role of inheritance in individual variation in drug response is the focus of pharmacogenetics (PGx). A key part of this understanding is quantifying the role of genetic ancestry in this phenotypic outcome. To provide insight into the relationship between ethnicity and drug response, this study first infers the global distribution of PGx variation and defines its structure. Second, the study evaluates if geographic population structure stems from all PGx loci in general, or if structure is caused by specific genes. Lastly, we identify the genetic variants contributing the greatest proportion of such structure. Our study describes the global genetic structure of PGx loci across the 52 populations of the Human Genome Diversity Cell-Line Panel, the most inclusive set of human populations freely available for studies on human genetic variation. By analysing genetic variation at 1,001 single nucleotide polymorphisms (SNPs) involved in biotransformation of exogenous substances, we describe the between-populations PGx variation, as well geographical groupings of diversity. In addition, with discriminant analysis of principal component (DAPC), we infer how many and which groups of populations are supported by PGx variation, and identify which SNPs actually contribute to the PGx structure between such groups. Our results show that intergenic, synonymous and non-synonymous SNPs show similar levels of genetic variation across the globe. Conversely, loci coding for Cytochrome P450s (mainly metabolizing exogenous substances) show significantly higher levels of genetic diversity between populations than the other gene categories. Overall, genetic variation at PGx loci correlates with geographic distances between populations, and the apportionment of genetic variation is similar to that observed for the rest of the genome. In other words, the pattern of PGx variation has been mainly shaped by the demographic history of our species, as in the case of most of our genes. The population structure defined by PGx loci supports the presence of six genetic clusters reflecting geographic location of samples. In particular, the results of the DAPC analyses show that 27 SNPs substantially contribute to the first three discriminant functions. Among these SNPs, some, such as the intronic rs1403527 of NR1I2 and the non-synonymous rs699 of AGT, are known to be associated with specific drug responses. Their substantial variation between different groups of populations may have important implications for PGx practical applications.