FOXA1パイオニア因子の有糸分裂染色体への特異的および非特異的結合によるブックマーク

ほとんどの転写因子は、有糸分裂中にクロマチンを出ており、ゲノムは静かになりますが、細胞が細胞周期を介して進行するにつれて、因子のサブセットが残り、迅速な再活性化のための「ブックマーク」遺伝子が残ります。ただし、このようなブックマーク因子が有糸分裂において同様にクロマチンに結合するかどうか、およびそれらの間の異なる結合容量が機能にどのように関連するかは不明です。肝臓分化に関与する多様な転写因子のセットを比較し、有糸分裂染色体結合の著しく異なる範囲を発見しました。その中で、パイオニア因子FOXA1は、有糸分裂染色体結合の最大の程度を示しています。ゲノム的には、FOXA1間期の標的部位の約15％は、肝臓分化に重要な遺伝子を含む有糸分裂に結合しています。FOXA1の生物物理学、ゲノムマッピング、および突然変異誘発研究により、有糸分裂クロマチンへの結合の2つの異なるモードが明らかになりました。有糸分裂における特異的結合は、間期から拘束され続ける部位で発生します。有糸分裂における非特異的結合は、FOXA1の固有のクロマチン親和性のために染色体全体で発生します。特異的および非特異的結合の両方が、標的遺伝子のミトーシス後のタイムリーな再活性化に寄与します。これらの研究は、転写因子が有糸分裂中に細胞の同一性を保持するのに役立つメカニズムの予期しない多様性を明らかにしています。

While most transcription factors exit the chromatin during mitosis and the genome becomes silent, a subset of factors remains and "bookmarks" genes for rapid reactivation as cells progress through the cell cycle. However, it is unknown whether such bookmarking factors bind to chromatin similarly in mitosis and how different binding capacities among them relate to function. We compared a diverse set of transcription factors involved in liver differentiation and found markedly different extents of mitotic chromosome binding. Among them, the pioneer factor FoxA1 exhibits the greatest extent of mitotic chromosome binding. Genomically, ~15% of the FoxA1 interphase target sites are bound in mitosis, including at genes that are important for liver differentiation. Biophysical, genome mapping, and mutagenesis studies of FoxA1 reveals two different modes of binding to mitotic chromatin. Specific binding in mitosis occurs at sites that continue to be bound from interphase. Nonspecific binding in mitosis occurs across the chromosome due to the intrinsic chromatin affinity of FoxA1. Both specific and nonspecific binding contribute to timely reactivation of target genes post-mitosis. These studies reveal an unexpected diversity in the mechanisms by which transcription factors help retain cell identity during mitosis.