HSP90阻害剤NVP-AUY922-AGは、PI3KおよびIKKシグナル伝達経路を阻害し、急性骨髄性白血病細胞でサイトラビンと相乗的になります

熱ショックタンパク質90（HSP90; HSP90AA1）は、細胞増殖、生存、および細胞適応のためのシグナル伝達経路に関与する分子シャペロンです。Hsp90の阻害剤は抗がん剤として検査されていますが、それらの活性の重要な分子メカニズムは未解決のままです。HSP90阻害は、腫瘍細胞内の複数の分子の同時ターゲティングを潜在的に促進し、魅力的な治療上の提案を表します。ここでは、HSP90を新規HSP90阻害剤NVP-AUY922-AGを使用して、急性骨髄性白血病（AML）の分子標的として調査しました。NVP-AUY922-AGは、骨髄細胞株および一次AML爆風における用量依存性殺害を誘発しました。一次爆風では、NVP-AUY922-AGに応答した細胞死は、シタラビン（ARA-C）よりもほぼ2つのlogs（50％致死量= 0・12μmol/L±0・28）よりもほぼ2つの丸太で見られました。NVP-AUY922-AGは、正常な骨髄に対して有意に毒性が低かった（P = 0・02）。NVP-AUY922-AGに対するin vitro応答は、ARA-Cに対する応答と相関しませんでした（R（2）= 0. 0006）。NVP-AUY922-AGは、細胞株のARA-Cと、テストした一次サンプルの20/25と非常に相乗的でした。NVP-AUY922-AGは、細胞株および一次爆風におけるHSP70発現と総AKT、IKKαおよびIKKβの枯渇の増加を誘発しました。この研究は、新規HSP90阻害剤NVP-AUY922-AGがAML細胞で有意な単一薬剤活性を持ち、ARA-Cと相乗的であることを示しています。

Heat shock protein 90 (HSP90; HSP90AA1) is a molecular chaperone involved in signalling pathways for cell proliferation, survival, and cellular adaptation. Inhibitors of HSP90 are being examined as anti-cancer agents, but the critical molecular mechanism(s) of their activity remains unresolved. HSP90 inhibition potentially facilitates the simultaneous targeting of multiple molecules within tumour cells and represents an attractive therapeutic proposition. Here, we investigated HSP90 as a molecular target for acute myeloid leukaemia (AML) using the novel HSP90 inhibitor NVP-AUY922-AG. NVP-AUY922-AG induced dose-dependent killing in myeloid cell lines and primary AML blasts. In primary blasts, cell death in response to NVP-AUY922-AG was seen at concentrations almost 2 logs lower than cytarabine (Ara-C) (50% lethal dose = 0·12 μ mol/l ± 0·28). NVP-AUY922-AG was significantly less toxic to normal bone marrow (P = 0·02). In vitro response to NVP-AUY922-AG did not correlate with response to Ara-C (r(2) = 0·0006). NVP-AUY922-AG was highly synergistic with Ara-C in cell lines and in 20/25 of the primary samples tested. NVP-AUY922-AG induced increases in HSP70 expression and depletion of total AKT, IKKα and IKKβ in cell lines and primary blasts. This study shows that the novel HSP90 inhibitor NVP-AUY922-AG has significant single agent activity in AML cells and is synergistic with Ara-C.