大きなFK506結合タンパク質は、ラパマイシンの薬理学を形成します

免疫抑制剤および抗がん剤ラパマイシンは、成長と増殖の重要な調節因子であるキナーゼmTORと阻害性タンパク質複合体を誘導することにより機能します。ラパマイシンの必須アクセサリーパートナーは、FK506結合タンパク質12（FKBP12）であると考えられています。ここでは、より大きなFKBPファミリーメンバーのラパマイシン複合体がmTORにしっかりと結合し、そのキナーゼ活性を強力に阻害できることを示しています。FKBP51およびFKBP52を備えた共結晶構造は、これらの代替三元複合体の修飾分子結合モードを詳細に明らかにしています。セルラーモデルシステムでは、FKBP12を機能的により大きなFKBPに置き換えることができます。ラパマイシンの投与量が制限されると、哺乳類細胞のFKBP51過剰発現によってS6Kリン酸化のmTOR阻害を促進することができますが、FKBP12は予防可能です。FKBP51は、Aktのラパマイシン誘発性過リン酸化を可能にすることもできます。これは、S6Kリン酸化のラパマイシン誘発性阻害よりも高いFKBPレベルに依存していました。これらの洞察は、特定のFKBPホモログを関与させることにより、特定の細胞または組織タイプにおける優先的なmTOR阻害の機構的根拠を提供します。

The immunosuppressant and anticancer drug rapamycin works by inducing inhibitory protein complexes with the kinase mTOR, an important regulator of growth and proliferation. The obligatory accessory partner of rapamycin is believed to be FK506-binding protein 12 (FKBP12). Here we show that rapamycin complexes of larger FKBP family members can tightly bind to mTOR and potently inhibit its kinase activity. Cocrystal structures with FKBP51 and FKBP52 reveal the modified molecular binding mode of these alternative ternary complexes in detail. In cellular model systems, FKBP12 can be functionally replaced by larger FKBPs. When the rapamycin dosage is limiting, mTOR inhibition of S6K phosphorylation can be enhanced by FKBP51 overexpression in mammalian cells, whereas FKBP12 is dispensable. FKBP51 could also enable the rapamycin-induced hyperphosphorylation of Akt, which depended on higher FKBP levels than rapamycin-induced inhibition of S6K phosphorylation. These insights provide a mechanistic rationale for preferential mTOR inhibition in specific cell or tissue types by engaging specific FKBP homologs.