アポトーシス調節遺伝子の発現におけるWT1-ZNF224相互作用の役割

転写因子Wilmsの腫瘍遺伝子1、WT1は、正常な発達プロセスと、さまざまな固形腫瘍と血液悪性腫瘍の生成の両方に関係しています。他の細胞タンパク質とWT1の物理的相互作用は、その機能を調節することが知られています。以前に、WT1によるヒトビタミンD受容体プロモーターの転写活性化を促進する新規ヒトWT1関連タンパク質として、Krüppelのような亜鉛フィンガータンパク質Znf224を特定しました。ここでは、慢性骨髄性白血病（CML）K562細胞株におけるアポトーシス調節遺伝子の発現に対するWT1-ZNF224相互作用の効果を分析しました。結果は、ZNF224が遺伝子発現のWT1依存性制御の微調整に作用し、アポトーシス性遺伝子の調節におけるWT1の共活性化因子として作用し、抗アポトティット遺伝子のWT1媒介トランス活性化を抑制することを実証しました。さらに、薬物シトシンアラビノシン（ARA-C）を損傷するDNAは、K562細胞におけるZnF224の発現を誘導し、この誘導はARA-Cに対する細胞アポトーシス反応を促進します。これらの発見は、ZNF224が白血病細胞におけるDNA損傷誘発アポトーシスのメディエーターになる可能性があることを示唆しています。

The transcription factor Wilms' tumor gene 1, WT1, is implicated both in normal developmental processes and in the generation of a variety of solid tumors and hematological malignancies. Physical interactions of other cellular proteins with WT1 are known to modulate its function. We previously identified the Krüppel-like zinc-finger protein, ZNF224, as a novel human WT1-associating protein that enhances the transcriptional activation of the human vitamin D receptor promoter by WT1. Here, we have analyzed the effects of WT1-ZNF224 interaction on the expression of apoptosis-regulating genes in the chronic myelogenous leukemia (CML) K562 cell line. The results demonstrated that ZNF224 acts in fine tuning of WT1-dependent control of gene expression, acting as a co-activator of WT1 in the regulation of proapoptotic genes and suppressing WT1 mediated transactivation of antiapoptotitc genes. Moreover, the DNA damaging drug cytosine arabinoside (ara-C) induces expression of ZNF224 in K562 cells and this induction enhances cell apoptotic response to ara-C. These findings suggest that ZNF224 can be a mediator of DNA damage-induced apoptosis in leukemia cells.