α-シヌクレインオリゴマー/プロトフィブリルに選択的なモノクローナル抗体は、疾患を原因とするA30p変異を伴う、レウィー体障害およびα-シヌクレイントランスジェニックマウスの脳病理を認識しています

本来のα-シヌクレイン（α-シヌクレイン）の包含は、パーキンソン病およびレビーの体を持つ認知症の患者の脳で検出できます。α-シヌクレインの凝集は、疾患の病因の中心的な特徴です。異なるα-シヌクレイン種の中で、大きなオリゴマー/プロトフィブリルは特定の神経毒性特性を持っているため、治療標的と診断標的の両方として適切であるべきです。大きな親和性と大きなα-シヌクレインオリゴマーの強い選択性を備えた2つのモノクローナル抗体、MAB38FとMAB38E2が生成されました。これらの抗体は、アミロイドベータまたはタウに結合していないが、レウィーボディを伴うパーキンソン病および認知症患者の脳のレウィーボディ病理学を認識し、線形エピトープ抗体よりもα-シヌクレイントランスジェニックマウスの病理を検出します。MAB38Fに基づいたオリゴマー選択のサンドイッチELISAが、トランスジェニックマウスの脳抽出物を分析するために設定されました。α-シヌクレインオリゴマー/プロトフィブリルの全体的なレベルは、これらのマウスの年齢とともに増加することがわかりましたが、レベルは大きな個人間変動を示していました。細胞内分別により、行動障害が発生した年齢の小胞体では、より高いレベルのα-シヌクレインオリゴマー/プロトフィブリルが検出される可能性があります。要約すると、我々の新しいオリゴマー選択的α-シヌクレイン抗体は、関連する病理を認識しており、レビー体障害の病原性メカニズムをさらに調査するための重要なツールであるべきです。さらに、彼らは免疫療法と潜在的な疾患バイオマーカーを評価するためのアッセイの試薬としての潜在的な候補者になる可能性があります。

Inclusions of intraneuronal alpha-synuclein (α-synuclein) can be detected in brains of patients with Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies. The aggregation of α-synuclein is a central feature of the disease pathogenesis. Among the different α-synuclein species, large oligomers/protofibrils have particular neurotoxic properties and should therefore be suitable as both therapeutic and diagnostic targets. Two monoclonal antibodies, mAb38F and mAb38E2, with high affinity and strong selectivity for large α-synuclein oligomers were generated. These antibodies, which do not bind amyloid-beta or tau, recognize Lewy body pathology in brains from patients with Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies and detect pathology earlier in α-synuclein transgenic mice than linear epitope antibodies. An oligomer-selective sandwich ELISA, based on mAb38F, was set up to analyze brain extracts of the transgenic mice. The overall levels of α-synuclein oligomers/protofibrils were found to increase with age in these mice, although the levels displayed a large interindividual variation. Upon subcellular fractionation, higher levels of α-synuclein oligomers/protofibrils could be detected in the endoplasmic reticulum around the age when behavioral disturbances develop. In summary, our novel oligomer-selective α-synuclein antibodies recognize relevant pathology and should be important tools to further explore the pathogenic mechanisms in Lewy body disorders. Moreover, they could be potential candidates both for immunotherapy and as reagents in an assay to assess a potential disease biomarker.