AIRE欠乏は、黒色腫のTRP-1特異的免疫拒絶を促進します

胸腺転写因子自己免疫調節因子（AIRE）は、多くの癌抗原を含む組織特異的自己抗原の発現を促進することにより、一部が自己免疫を防ぎます。たとえば、AIRE欠損患者は、メラノーマに対する有効な免疫療法によってしばしば引き起こされるメラニン細胞の自己免疫疾患である白斑の素因となります。したがって、マウスのAIRE欠乏症が癌に対する免疫反応を高め、そのような反応がどのように引き起こされるかについての洞察を提供する可能性があると仮定しました。この研究では、AIRE欠乏がTRP-1（Tyrp1）の胸腺発現を減少させることを示しています。これは、メラニン細胞の自己抗原およびメラノーマの癌抗原であることを示しています。AIRE欠乏により、胸腺数の調節T細胞に影響を与えることなく、TRP-1特異的T細胞の負の選択が欠陥がありました。Aire欠損マウスは、黒色腫の成長の抑制に関連するT細胞免疫応答の上昇を示しました。さらに、AIRE欠陥のある胸腺間質の移植は、そうでなければAIRE野生型宿主におけるメラノーマのより効果的な免疫拒絶を付与するのに十分でした。一緒に、私たちの研究は、AIRE欠乏が黒色腫に対する免疫反応をどのように促進できるか、およびTRP-1特異的T細胞陰性選択を操作する方法が、黒色腫の免疫拒絶を強化するための論理的戦略をどのように提供するかを示しました。

The thymic transcription factor autoimmune regulator (Aire) prevents autoimmunity in part by promoting expression of tissue-specific self-antigens, which include many cancer antigens. For example, AIRE-deficient patients are predisposed to vitiligo, an autoimmune disease of melanocytes that is often triggered by efficacious immunotherapies against melanoma. Therefore, we hypothesized that Aire deficiency in mice may elevate immune responses to cancer and provide insights into how such responses might be triggered. In this study, we show that Aire deficiency decreases thymic expression of TRP-1 (TYRP1), which is a self-antigen in melanocytes and a cancer antigen in melanomas. Aire deficiency resulted in defective negative selection of TRP-1-specific T cells without affecting thymic numbers of regulatory T cells. Aire-deficient mice displayed elevated T-cell immune responses that were associated with suppression of melanoma outgrowth. Furthermore, transplantation of Aire-deficient thymic stroma was sufficient to confer more effective immune rejection of melanoma in an otherwise Aire wild-type host. Together, our work showed how Aire deficiency can enhance immune responses against melanoma and how manipulating TRP-1-specific T-cell negative selection may offer a logical strategy to enhance immune rejection of melanoma.