deguelinは、培養頭と頸部扁平上皮癌細胞にアポトーシスとオートファジーの両方を誘導します

頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）は、米国および世界中で毎年診断されるすべての癌の5％以上を表しています。この病気の患者の管理の進歩にもかかわらず、生存は大幅に改善されておらず、潜在的な代替療法の検索が励みになります。ここでは、デグエリン投与が重大なHNSCC細胞死を引き起こすことを実証します。デグエリンは、培養されたHNSCC細胞の複数のシグナル伝達経路を調節することにより、細胞アポトーシスとオートファジーの両方を誘導します。DeGuelinはAktシグナル伝達を阻害し、ヒートショックタンパク質-90（HSP-90）との関連を混乱させることにより、サバイビンおよびサイクリン依存性キナーゼ4（CDK4）発現をダウンレギュレートします。デグエリンは、de novoシンターゼ経路を介してセラミド産生を誘導して、HNSCC細胞死を促進します。重要なことに、セラミドレベルの増加はAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化し、ULK1を直接リン酸化し、最終的に細胞オートファジーにつながります。低用量のデグエリンがHNSCC細胞を5-FUに感作したことがわかりました。最後に、ヌードマウスHEP-2異種移植モデルを使用して、in vivoでのデグエリンの重要な抗腫瘍能力も示しました。一緒に、deguelinはHNSCCに対する新規で効果的な化学療法剤を表す可能性があることを示唆しています。

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) represents more than 5% of all cancers diagnosed annually in United States and around the world. Despite advances in the management of patients with this disease, the survival has not been significantly improved, and the search for potential alternative therapies is encouraging. Here we demonstrate that deguelin administration causes a significant HNSCC cell death. Deguelin induces both cell apoptosis and autophagy by modulating multiple signaling pathways in cultured HNSCC cells. Deguelin inhibits Akt signaling, and down-regulates survivin and cyclin-dependent kinase 4 (Cdk4) expressions, by disrupting their association with heat shock protein-90 (Hsp-90). Deguelin induces ceramide production through de novo synthase pathway to promote HNSCC cell death. Importantly, increased ceramide level activates AMP-activated protein kinase (AMPK), which then directly phosphorylates Ulk1 and eventually leads to cell autophagy. We found that a low dose of deguelin sensitized HNSCC cells to 5-FU. Finally, using a nude mice Hep-2 xenograft model, we also showed a significant anti-tumor ability of deguelin in vivo. Together, we suggest that deguelin may represent a novel and effective chemo-agent against HNSCC.