de novo構造ベースの分子設計を使用したBACE1のビフェニルアセトアミド由来阻害剤の発見

アミロイド-βペプチドの産生における最初の速度制限ステップの原因となる酵素であるβ-セクレターゼ（BACE1）は、アルツハイマー病の治療の魅力的な標的です。この研究では、ビフェニルアセトアミドの足場に基づく一連の非ペプチドBACE1阻害剤の発見に、de novoフラグメントベースの分子設計プログラムの芽が発見することを報告します。この設計された分子足場に基づいた分子の結合親和性は、最近開発されたスプラウトヒトップソフトウェアを使用して構造が改良された最適化リガンドライブラリーの合成に続いて、323μmの初期BACE1 IC50から27μMに増加しました。多くの阻害剤が細胞毒性を示すことがわかったが、シリーズの1つの化合物は、細胞毒性を最小限に抑えた細胞アッセイで有用なBACE1阻害活性を持っていることがわかった。この研究は、新規BACE1阻害剤の発見におけるインシリコフラグメントベースの分子設計アプローチの力を示しています。

β-Secretase (BACE1), the enzyme responsible for the first and rate-limiting step in the production of amyloid-β peptides, is an attractive target for the treatment of Alzheimer's disease. In this study, we report the application of the de novo fragment-based molecular design program SPROUT to the discovery of a series of nonpeptide BACE1 inhibitors based upon a biphenylacetamide scaffold. The binding affinity of molecules based upon this designed molecular scaffold was increased from an initial BACE1 IC50 of 323 μM to 27 μM following the synthesis of a library of optimized ligands whose structures were refined using the recently developed SPROUT-HitOpt software. Although a number of inhibitors were found to exhibit cellular toxicity, one compound in the series was found to have useful BACE1 inhibitory activity in a cellular assay with minimal cellular toxicity. This work demonstrates the power of an in silico fragment-based molecular design approach in the discovery of novel BACE1 inhibitors.