自然免疫シグナル伝達は、心臓線維芽細胞および筋細胞におけるヘパラン硫酸プロテオグリカンシンデカン-4の発現と脱落を誘導し、圧力耐である心臓の炎症に影響を与えます

持続的な圧力過負荷は、西洋世界の死亡率の主な原因である心不全を誘発します。心不全の治療を改善するには、基礎となる分子メカニズムの理解度が不可欠です。他の組織における重要な機能にもかかわらず、心臓プロテオグリカンはほとんど注目されていません。膜貫通ヘパラン硫酸プロテオグリカンであるシンデカン-4は、病理学的リモデリングに不可欠であり、ここで心不全中にその発現と脱落を調査しました。マウスで24時間および1週間の大動脈帯によって誘発される圧力過負荷は、炎症性サイトカインのmRNAと相関するシンデカン-4 mRNAを増加させました。心筋細胞および線維芽細胞において、腫瘍壊死因子-α、インターロイキン-1βおよびリポ多糖類は、Toll様受容体-4を介したシンデカン-4 mRNAを誘発しました。HEK293細胞のバイオインフォマティックおよび変異解析により、シンデカン-4プロモーターにおける炎症性核因子κB転写因子の機能部位が特定され、核因子κBが心臓細胞におけるシンデカン-4 mRNAを調節しました。興味深いことに、腫瘍壊死因子-α、インターロイキン-1βおよびリポ多糖類は、心臓細胞からのシンデカン-4エクトドメインの核因子κB依存性排出を誘導しました。変異した酵素相互作用ドメインによるシンデカン-4の過剰発現は、酵素依存性ヘパラン硫酸鎖鎖を示唆して、脱落を調節しました。心臓線維芽細胞では、リポ多糖が免疫組織化学によって示される焦点接着アセンブリを減少させ、炎症誘発性の脱落が機能に影響を与えることを示唆しています。大動脈バンディング後、CD3、CD4、およびCD8 mRNAを測定することにより、Tリンパ球の時間依存性心臓動員が観察されました。これは、シンデカン-4ノックアウトハートで減少しました。最後に、シンデカン-4 mRNAと脱落は、人間の心の失敗で上方制御されました。結論的に、我々のデータは、シンデカン-4が心臓の免疫応答に重要な役割を果たし、圧力の上昇に対する重要な役割を果たし、心臓のリモデリングと故障の進行に影響を与えることを示唆しています。

Sustained pressure overload induces heart failure, the main cause of mortality in the Western world. Increased understanding of the underlying molecular mechanisms is essential to improve heart failure treatment. Despite important functions in other tissues, cardiac proteoglycans have received little attention. Syndecan-4, a transmembrane heparan sulfate proteoglycan, is essential for pathological remodeling, and we here investigated its expression and shedding during heart failure. Pressure overload induced by aortic banding for 24 h and 1 week in mice increased syndecan-4 mRNA, which correlated with mRNA of inflammatory cytokines. In cardiac myocytes and fibroblasts, tumor necrosis factor-α, interleukin-1β and lipopolysaccharide through the toll-like receptor-4, induced syndecan-4 mRNA. Bioinformatical and mutational analyses in HEK293 cells identified a functional site for the proinflammatory nuclear factor-κB transcription factor in the syndecan-4 promoter, and nuclear factor-κB regulated syndecan-4 mRNA in cardiac cells. Interestingly, tumor necrosis factor-α, interleukin-1β and lipopolysaccharide induced nuclear factor-κB-dependent shedding of the syndecan-4 ectodomain from cardiac cells. Overexpression of syndecan-4 with mutated enzyme-interacting domains suggested enzyme-dependent heparan sulfate chains to regulate shedding. In cardiac fibroblasts, lipopolysaccharide reduced focal adhesion assembly, shown by immunohistochemistry, suggesting that inflammation-induced shedding affects function. After aortic banding, a time-dependent cardiac recruitment of T lymphocytes was observed by measuring CD3, CD4 and CD8 mRNA, which was reduced in syndecan-4 knockout hearts. Finally, syndecan-4 mRNA and shedding were upregulated in failing human hearts. Conclusively, our data suggest that syndecan-4 plays an important role in the immune response of the heart to increased pressure, influencing cardiac remodeling and failure progression.