腎臓移植後のネイティブアメリカンとタクロリムス投与の遺伝的違い

タクロリムスの薬物動態は、薬物除去を変化させる代謝酵素および膜輸送体の単一ヌクレオチド多型（SNP）によって異なります。臨床的には、ネイティブアメリカンは白人と同様のトラフレベルを達成するために、タクロリムスのより低い用量を必要とすることを観察しました。ネイティブアメリカンがタクロリムスの経口クリアランスを減少させたことを以前に実証し、ネイティブアメリカンがより多くのバリアントSNPを持っている可能性があることを示唆しているため、タクロリムスの薬物動態パラメーターが変化したことが示唆されました。移植後少なくとも1か月間、安定した用量のタクロリムスで24人の成人ネイティブアメリカン腎臓移植レシピエントについて12時間の薬物動態研究を実施しました。24人の白人腎移植レシピエントが対照として比較されました。酵素（CYP3A4、CYP3A5）およびトランスポーター（ABCB1、BCRP、およびMRP1）の遺伝子をコードするSNPは、TaqManを使用してタイプしました。ネイティブアメリカンの平均1日のタクロリムス線量は、白人0.5±0.3（mg/kg/d; p = .002）と比較して0.03±0.02であり、トラフレベルに有意差はありません（6.7±3.1対7.4±2.1 ng/dl; p = .4）。多くのネイティブアメリカンは、白人ではなく、3/*3 -C3435T CCと*3/*3 -G2677T GG遺伝子型の組み合わせを、以前のタクロリムス投与に関連していたことを示しました。ネイティブアメリカンは、薬物代謝と排泄の減少によるタクロリムスのクリアランスの一部が少ないため、同様のタクロリムストラフレベルを達成するために、白人よりもタクロリムス用量が大幅に低下する必要がありました。

Tacrolimus pharmacokinetics vary due to single nucleotide polymorphisms (SNPs) in metabolizing enzymes and membrane transporters that alter drug elimination. Clinically we observed that Native Americans require lower dosages of tacrolimus to attain trough levels similar to Caucasians. We previously demonstrated that Native Americans have decreased oral clearance of tacrolimus, suggesting that Native Americans may have more variant SNPs and, therefore, altered tacrolimus pharmacokinetic parameters. We conducted 12-hour pharmacokinetic studies on 24 adult Native American kidney transplant recipients on stable doses of tacrolimus for at least 1 month posttransplantation. Twenty-four Caucasian kidney transplant recipients were compared as controls. SNPs encoding the genes for the enzymes (CYP3A4, CYP3A5) and transporters (ABCB1, BCRP, and MRP1) were typed using TaqMan. The mean daily tacrolimus dose in the Native Americans was 0.03 ± 0.02 compared with the Caucasians 0.5 ± 0.3 (mg/kg/d; P = .002), with no significant differences in trough levels, (6.7 ± 3.1 vs 7.4 ± 2.1 ng/dL; P = .4). Many Native Americans, but not Caucasians, demonstrated the 3/*3 - C3435T CC and the *3/*3 -G2677T GG genotype combination previously associated with low tacrolimus dosing. Native Americans required significantly lower tacrolimus doses than Caucasians to achieve similar tacrolimus trough levels, in part due to lower tacrolimus clearance from decreased drug metabolism and excretion.