アミロイド-βオリゴマーのプリオンタンパク質媒介毒性には、脂質ラフトと膜貫通LRP1が必要です

アミロイド-β（Aβ）ペプチドの可溶性オリゴマーは、アルツハイマー病（AD）の根底にある神経毒性、シナプス機能障害、および記憶障害を引き起こします。細胞プリオンタンパク質（PRP（C））は最近、Aβオリゴマーの高親和性ニューロン受容体として同定されました。ADの発症と重症度と相関することが示されているOC抗体によって認識されたフィブリラーAβオリゴマーは、PRP（C）を発現する細胞およびニューロンに優先的に結合することが示されています。Aβオリゴマーの細胞表面Prp（C）への結合、およびFynキナーゼの下流の活性化は、コレステロールが豊富な脂質ラフトの完全性に依存していました。SH-SY5Y細胞では、細胞内マーカーとの蛍光顕微鏡検査と共局在化により、AβオリゴマーはPRP（C）と同胞化され、エンドソームに蓄積され、その後リソソームに人身売買されることが明らかになりました。Aβオリゴマーの細胞表面結合、内在化、および下流の毒性は、膜貫通低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質-1（LRP1）に依存していました。Aβオリゴマーの細胞表面Prp（C）への結合は、アミロイド前駆体タンパク質を切断してAβを産生するβ-セクレターゼBACE1の活性を阻害する能力を損なう。緑茶ポリフェノール（ - ） - エピガロカテキン腹岩と赤ワイン抽出物レスベラトロールは、両方ともAβオリゴマーの線維構造を改装しました。結果として生じる非フィブリルオリゴマーは、PRP（C）発現細胞への結合が大幅に減少し、細胞毒性がなくなりました。これらのデータは、可溶性のフィブリラAβオリゴマーが立体構造依存的にPRP（C）に結合し、脂質ラフトと膜貫通LRP1の完全性をその細胞毒性のために必要とすることを示しているため、ADのAβオリゴマーの神経毒性特性を緩和するための潜在的な標的を明らかにします。

Soluble oligomers of the amyloid-β (Aβ) peptide cause neurotoxicity, synaptic dysfunction, and memory impairments that underlie Alzheimer disease (AD). The cellular prion protein (PrP(C)) was recently identified as a high affinity neuronal receptor for Aβ oligomers. We report that fibrillar Aβ oligomers recognized by the OC antibody, which have been shown to correlate with the onset and severity of AD, bind preferentially to cells and neurons expressing PrP(C). The binding of Aβ oligomers to cell surface PrP(C), as well as their downstream activation of Fyn kinase, was dependent on the integrity of cholesterol-rich lipid rafts. In SH-SY5Y cells, fluorescence microscopy and co-localization with subcellular markers revealed that the Aβ oligomers co-internalized with PrP(C), accumulated in endosomes, and subsequently trafficked to lysosomes. The cell surface binding, internalization, and downstream toxicity of Aβ oligomers was dependent on the transmembrane low density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP1). The binding of Aβ oligomers to cell surface PrP(C) impaired its ability to inhibit the activity of the β-secretase BACE1, which cleaves the amyloid precursor protein to produce Aβ. The green tea polyphenol (-)-epigallocatechin gallate and the red wine extract resveratrol both remodeled the fibrillar conformation of Aβ oligomers. The resulting nonfibrillar oligomers displayed significantly reduced binding to PrP(C)-expressing cells and were no longer cytotoxic. These data indicate that soluble, fibrillar Aβ oligomers bind to PrP(C) in a conformation-dependent manner and require the integrity of lipid rafts and the transmembrane LRP1 for their cytotoxicity, thus revealing potential targets to alleviate the neurotoxic properties of Aβ oligomers in AD.