γ-ヒドロキシブチレートおよびγ-ブチロラクトンの経口毒性学/毒性力学に対するモノカルボン酸輸送体阻害の影響

呼吸抑制と呼吸抑制と死亡は、γ-ヒドロキシブチレート（GHB）およびその前駆体γ-ブチロラクトン（GBL）の経口過剰摂取後に発生しました。GHBはモノカルボン酸トランスポーター（MCT）の基質であり、GHB腎クリアランスの増加またはMCT阻害を介したGHB吸収の減少は、GHB/GBLの過剰摂取の潜在的な治療戦略を表しています。これらの研究では、GHBとGBLは、GHBおよびGBLの口腔毒性学および毒性力学に対するこの治療戦略の効果を決定するために、MCT阻害の有無にかかわらず、1.92、5.77、および14.4 mmol/kgの経口投与で投与されました。競合するMCT阻害剤L乳酸は、GHBおよびGBL投与の1時間後から静脈内注入によって投与されました。L-乳酸およびMCT阻害剤ルテオリンの経口投与も評価されました。呼吸抑制はプレチスモグラフィーを使用して測定されました。経口治療ではなく、静脈内L乳酸は、GHB腎および/または経口クリアランスを有意に増加させました。GHBとGBLの低用量で、i.v。L乳酸GHB腎クリアランスの増加。中程度の用量での総クリアランスへの腎クリアランスの寄与が増加したため、経口クリアランスの増加につながる腎クリアランスの増加。最高のGHB用量では、経口クリアランスが腎クリアランスの大幅な変化なしに増加しました。i.v.の影響の欠如高経口GHB用量の後の腎クリアランスのL乳酸は、i.v。の可能性のある効果を示唆しています。MCTを介した吸収上のL乳酸。結果として生じる経口クリアランスの増加により、呼吸抑制が改善されました。静脈内L乳酸は、GBLの投与量が多いことで死亡率を低下させました。これらのデータはi.vを示しています。L乳酸は、GHBおよびGBLの経口過剰摂取における潜在的な治療戦略を表しています。

Respiratory depression and death secondary to respiratory arrest have occurred after oral overdoses of γ-hydroxybutyrate (GHB) and its precursor γ-butyrolactone (GBL). GHB is a substrate for monocarboxylate transporters (MCTs), and increasing GHB renal clearance or decreasing GHB absorption via MCT inhibition represents a potential treatment strategy for GHB/GBL overdose. In these studies, GHB and GBL were administered in doses of 1.92, 5.77, and 14.4 mmol/kg orally with and without MCT inhibition to determine effects of this treatment strategy on the oral toxicokinetics and toxicodynamics of GHB and GBL. The competitive MCT inhibitor l-lactate was administered by intravenous infusion starting 1 hour after GHB and GBL administration. Oral administration of l-lactate and the MCT inhibitor luteolin was also evaluated. Respiratory depression was measured using plethysmography. Intravenous l-lactate, but not oral treatments, significantly increased GHB renal and/or oral clearances. At the low dose of GHB and GBL, i.v. l-lactate increased GHB renal clearance. Due to the increased contribution of renal clearance to total clearance at the moderate dose, increased renal clearance translated to an increase in oral clearance. At the highest GHB dose, oral clearance was increased without a significant change in renal clearance. The lack of effect of i.v. l-lactate on renal clearance after a high oral GHB dose suggests possible effects of i.v. l-lactate on MCT-mediated absorption. The resulting increases in oral clearance improved respiratory depression. Intravenous l-lactate also reduced mortality with the high GBL dose. These data indicate i.v. l-lactate represents a potential treatment strategy in oral overdose of GHB and GBL.