遺伝学と食事は、ホメオボックス転写因子ISXを介してビタミンA産生を調節します

β-カロチンの低い食事摂取量は、慢性疾患とビタミンA欠乏症に関連しています。β-カロチンは、酵素β-カロチン-15,15'-モノキシゲナーゼ（BCMO1）によって腸内のビタミンAに変換され、視力、生殖、免疫機能、および細胞分化をサポートします。ヒト集団で報告されているように、ビタミンA代謝におけるこの重要なステップのかなりのばらつきは、遺伝学および個々のビタミンA状態に関連している可能性がありますが、これらの要因がβ-カロチン代謝とビタミンA恒常性にどのように影響するかは不明です。ここでは、腸特異的転写因子ISXがBCMO1プロモーターに結合することを示します。さらに、β-カロチン誘導体レチノイン酸による誘導により、このISX結合は、ISXがBCMO1発現の転写抑制因子として作用することを示すヒト結腸CACO-2細胞におけるルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を減少させました。この転写因子に不足しているマウスは、腸BCMO1発現の増加を示し、補足β-カロチンから有意に高い量のビタミンAを生成しました。ヒトBCMO1プロモーターのISX結合部位には、変換速度の低下とβ-カロチンの空腹時血液濃度の増加に関連する一般的な単一ヌクレオチド多型が含まれています。したがって、我々の研究は、ISXがビタミンA産生の重要な調節因子として確立され、遺伝学と食事の両方がこのプロセスにどのように影響するかについての機械的説明を提供します。

Low dietary intake of β-carotene is associated with chronic disease and vitamin A deficiency. β-Carotene is converted to vitamin A in the intestine by the enzyme β-carotene-15,15'-monoxygenase (BCMO1) to support vision, reproduction, immune function, and cell differentiation. Considerable variability for this key step in vitamin A metabolism, as reported in the human population, could be related to genetics and individual vitamin A status, but it is unclear how these factors influence β-carotene metabolism and vitamin A homeostasis. Here we show that the intestine-specific transcription factor ISX binds to the Bcmo1 promoter. Moreover, upon induction by the β-carotene derivative retinoic acid, this ISX binding decreased expression of a luciferase reporter gene in human colonic CaCo-2 cells indicating that ISX acts as a transcriptional repressor of BCMO1 expression. Mice deficient for this transcription factor displayed increased intestinal BCMO1 expression and produced significantly higher amounts of vitamin A from supplemental β-carotene. The ISX binding site in the human BCMO1 promoter contains a common single nucleotide polymorphism that is associated with decreased conversion rates and increased fasting blood levels of β-carotene. Thus, our study establishes ISX as a critical regulator of vitamin A production and provides a mechanistic explanation for how both genetics and diet can affect this process.