生命の物理的特性、自然選択の力、および4つの思考実験におけるその役割としてのストレス誘発性炎症

選択からの遺伝的突然変異率の独立性は、ネオダーウィンの進化理論から中心です。しかし、ストレスに反応して一時的に増加する遺伝的変異率の実験的証拠によって30年以上にわたって継続的に挑戦されてきました（ストレス誘発性超微動、SIH）。進化した進化性（EE）の顕著な概念は、進化的適応でより競争力のある戦略の自然選択自体が、環境ストレスに変異速度を動的に調整するメカニズムを生じさせることを説明しています。ここでは、SIHがすべての遺伝的に再現する生命の固有の物理的特性であるという代替（相互に排他的ではない）仮説を理論的に調査します。ストレスを、ゲノム貯蔵と複製に代謝リソースを利用する能力を低下させる条件として定義します。この熱力学的分析は、遺伝的に繁殖する命の固有の物理的特性として、ゲノム貯蔵およびゲノム複製の遺伝的変異率のストレス誘発性の増加を示しています。SIHをさらに統合すると、生物全体的な熱力学的予算に統合され、SIHは、死亡率、複製速度、構成的変異速度の違いとともに、自然選択の力として識別されます。非関節剤病変変異体株を使用した4つの思考実験を実行して、さまざまなストレスとストレスの組み合わせに応じてSIHによる実験的観察を予測します。（1）SIHのないモデルに対する適応の加速、（2）ゲノム複製単独での突然変異によって説明できない高ストレスでの適応の可能性、および（3）高成長阻害と高致死ストレスの下での異なる適応能力。予測は、培養実験（コロニーサイズの時間コース、抗菌抵抗性アッセイ、病変逆転変異コロニーの発生）およびゲノム配列分析に直接匹敵します。薬物媒介SIHの破壊の提案と、耐性を防ぐために化学療法剤との突然変異関連部位を標的にしようとする試みを考慮すると、我々の発見は耐性 - 回避薬の発達と投与に関する関連知識のようです。

The independence of genetic mutation rate from selection is central to neo-Darwinian evolutionary theory. However, it has been continuously challenged for more than 30 years by experimental evidence of genetic mutation rate transiently increasing in response to stress (stress-induced hypermutation, SIH). The prominent concept of evolved evolvability (EE) explains that natural selection for strategies more competitive at evolutionary adaptation itself gives rise to mechanisms dynamically adjusting mutation rates to environmental stress. Here, we theoretically investigate the alternative (not mutually exclusive) hypothesis that SIH is an inherent physical property of all genetically reproducing life. We define stress as any condition lowering the capability of utilizing metabolic resources for genome storage and replication. This thermodynamical analysis indicates stress-induced increases in the genetic mutation rate in genome storage and in genome replication as inherent physical properties of genetically reproducing life. Further integrating SIH into an overall organismic thermodynamic budget identifies SIH as a force of natural selection, alongside death rate, replication rate and constitutive mutation rate differences. We execute four thought experiments with a non-recombinant lesion mutant strain to predict experimental observations due to SIH in response to different stresses and stress combinations. We find (1) acceleration of adaptation over models without SIH, (2) possibility of adaptation at high stresses which are not explicable by mutation in genome replication alone and (3) different adaptive potential under high growth-inhibiting versus high lethal stresses. The predictions are directly comparable to culture experiments (colony size time courses, antibacterial resistance assay and occurrence of lesion-reversion mutant colonies) and genome sequence analysis. Considering suggestions of drug-mediated disruption of SIH and attempts to target mutation-associated sites with chemotherapeutic agents to prevent resistance, our findings seem to be relevant knowledge for resistance-averse drug development and administration.