FOXP3遺伝子座の活発な脱メチル化は、胸腺内の安定した調節T細胞の生成につながります

調節性T細胞（Treg）におけるFoxp3の安定した発現は、FOXP3遺伝子座内の保存されたCPGリッチ領域であるTreg特異的脱膜領域（TSDR）でのDNA脱メチル化に依存します。TSDRは、二次リンパ器官から精製されたex vivo Tregで選択的に脱メチル化されていますが、Treg開発脱メチル化の段階でどの段階で起こるかは不明です。この研究では、Treg特異的遺伝子発現プロファイルの確立と並行して、系統固有のエピジェネティックマークの彫刻により、マウス胸腺Tregの発達の初期段階で安定した系統へのコミットメントが発生したことを示しています。TSDR脱メチル化は、活性メカニズムを通じて達成され、テンレブン翻訳ファミリーの酵素とメチル化シトシンのヒドロキシル化は、有糸分裂に依存しないDNA脱メチル化経路の開始段階として関与し、特定の場所でまだ観察されていない修飾であり、免疫細胞分化中。合わせて、我々の結果は、胸腺Treg開発の初期段階でTSDR脱メチル化を開始すると、FOXP3発現の安定化が開始され、Tregの完全な機能と長期の系統安定性が保証されることを示しています。

Stable expression of Foxp3 in regulatory T cells (Tregs) depends on DNA demethylation at the Treg-specific demethylated region (TSDR), a conserved, CpG-rich region within the Foxp3 locus. The TSDR is selectively demethylated in ex vivo Tregs purified from secondary lymphoid organs, but it is unclear at which stage of Treg development demethylation takes place. In this study, we show that commitment to a stable lineage occurred during early stages of murine thymic Treg development by engraving of lineage-specific epigenetic marks in parallel with establishment of a Treg-specific gene expression profile. TSDR demethylation was achieved through an active mechanism and involved enzymes of the ten-eleven-translocation family and hydroxylation of methylated cytosines, a modification that is implicated as an initiating step of mitosis-independent DNA demethylation pathways and has not yet been observed at specific loci during immune cell differentiation. Together, our results demonstrate that initiating TSDR demethylation during early stages of thymic Treg development commences stabilization of Foxp3 expression and guarantees full functionality and long-term lineage stability of Tregs.