ピルビン酸カルボキシラーゼを標的とすると、糖新生と脂肪が減少し、インスリン抵抗性が向上します

ヒト肝生検標本における主要な糖新生酵素のmRNAおよびタンパク質発現を測定し、血糖に強く関連する肝ピルビン酸カルボキシラーゼタンパク質レベルのみがわかった。特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）を使用して機能喪失アプローチを介してラットのグルコースと脂質代謝の調節におけるピルビン酸カルボキシラーゼの役割を評価し、肝臓と脂肪組織の発現を主に減少させました。ピルビン酸カルボキシラーゼASOは、血漿グルコース濃度とin vivoでの内因性グルコース産生の速度を減少させました。興味深いことに、ピルビン酸カルボキシラーゼASOは、高脂肪供給ラットの脂肪症、血漿脂質濃度、および肝脂肪症も減少させ、肝臓インスリン感受性の改善を減らしました。ピルビン酸カルボキシラーゼASOは、Zucker糖尿病性脂肪ラットで同様の効果がありました。ピルビン酸カルボキシラーゼASOは、de novo脂肪酸合成、脂肪分解、または肝細胞脂肪酸酸化を変化させませんでした。対照的に、脂質表現型は、肝臓および脂肪グリセロール合成の減少に起因していました。これは、食事性脂肪が過剰な場合の脂肪酸エステル化にとって重要です。ピルビン酸カルボキシラーゼの組織特異的阻害は、非アルコール性脂肪肝疾患、肝臓インスリン抵抗性、および2型糖尿病の潜在的な治療アプローチです。

We measured the mRNA and protein expression of the key gluconeogenic enzymes in human liver biopsy specimens and found that only hepatic pyruvate carboxylase protein levels related strongly with glycemia. We assessed the role of pyruvate carboxylase in regulating glucose and lipid metabolism in rats through a loss-of-function approach using a specific antisense oligonucleotide (ASO) to decrease expression predominantly in liver and adipose tissue. Pyruvate carboxylase ASO reduced plasma glucose concentrations and the rate of endogenous glucose production in vivo. Interestingly, pyruvate carboxylase ASO also reduced adiposity, plasma lipid concentrations, and hepatic steatosis in high fat-fed rats and improved hepatic insulin sensitivity. Pyruvate carboxylase ASO had similar effects in Zucker Diabetic Fatty rats. Pyruvate carboxylase ASO did not alter de novo fatty acid synthesis, lipolysis, or hepatocyte fatty acid oxidation. In contrast, the lipid phenotype was attributed to a decrease in hepatic and adipose glycerol synthesis, which is important for fatty acid esterification when dietary fat is in excess. Tissue-specific inhibition of pyruvate carboxylase is a potential therapeutic approach for nonalcoholic fatty liver disease, hepatic insulin resistance, and type 2 diabetes.