ラット中のゴム抗酸化剤N-フェニル-2-ナフチルアミンの発がん性2-ナフチルアミンへの代謝脱ヘル化

N-フェニル-2-ナフチルアミン（P2NA）は、特にゴム製造において、酸化阻害剤として広く使用されていました。テクニカルグレードのP2NAは発がん性2-ナフチルアミン（2NA）で汚染され、露出した労働者の膀胱がんのリスクはこの不純物に起因しました。ヒトと哺乳類の種の調査により、P2NAにさらされた後、少量の2NAが尿に排泄されることが明らかになりました。ただし、2NA自体は発がん性ではなく、2NAの主な下流代謝産物が尿中に発見されていないため、p2NA脱ペニル化に由来する2NAがさらに活性化されているかどうかは不明のままでした。したがって、実験的な動物研究は、2NAの発がん性の原因となっている代謝経路にP2NAデペニル化からの2NAがアクセスできるかどうかを示し、どの程度であるかを示すように設計されました。5匹の雄と雌のCDラットのグループに、p2NA（2-550 mg/kg b.w.）および2Na（0.075-75 mg/kg b.w.）を投与しました。2Na-haemoglobin付加物と尿中2NA排泄がGC-MS/MSを適用して決定されました。2NAヘモグロビン付加物は、2NAおよびP2NA投与後に用量依存的に発生しました。同一の付加体濃度を誘導するには、2NAと比較して約100〜200倍のP2NAが必要でした。ヘモグロビン付加物は2NAの究極の発がん物質と同じ経路（N-ヒドロキシル化）によって形成されるため、2NAとp2NAの投与後の付加物濃度の比較により、p2NAの発がん性の定量的推定が可能になります。結果は、p2NAの脱体に由来する2NAが、ラットの2NAの発がん性下流経路に入ることを示しています。したがって、P2NAへのヒト曝露後の膀胱がんのリスクは再評価されなければなりません。

N-Phenyl-2-naphthylamine (P2NA) was widely used as oxidation inhibitor, particularly in rubber manufacturing. Technical-grade P2NA was contaminated with carcinogenic 2-naphthylamine (2NA), and bladder cancer risk in exposed workers was attributed to this impurity. Investigations in humans and mammalian species revealed that small amounts of 2NA are excreted into urine after exposure to P2NA. However, since 2NA per se is not carcinogenic and main downstream metabolites of 2NA have not been found in urine so far, it remained uncertain if 2NA derived from P2NA dephenylation is further activated to carcinogenic downstream metabolites. An experimental animal study was therefore designed to indicate if, and if yes to which extent, 2NA from P2NA dephenylation is accessible to the metabolic pathway that is held responsible for the carcinogenicity of 2NA. Groups of 5 male and female CD rats were dosed with P2NA (2-550 mg/kg b.w.) and 2NA (0.075-75 mg/kg b.w.); 2NA-haemoglobin adducts and urinary 2NA excretion were determined applying GC-MS/MS. 2NA haemoglobin adducts originated dose-dependently after 2NA and P2NA dosing. To induce identical adduct concentrations, an approximately 100-200-fold higher dose of P2NA was necessary compared to 2NA. Since haemoglobin adducts are formed by the same pathway (N-hydroxylation) as the ultimate carcinogens from 2NA, the comparison of adduct concentrations after 2NA and P2NA dosage permits a quantitative estimate of the carcinogenicity of P2NA. The results show that 2NA derived from dephenylation of P2NA enters the carcinogenic downstream pathway of 2NA in rats. Hence, the bladder cancer risk after human exposures to P2NA must be re-evaluated.