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フォンウィルブランド疾患（VWD）の患者は、Von Willebrand因子（VWF）遺伝子のミスセンス突然変異に対してヘテロ接合体であることがよくあります。患者に直接由来する細胞におけるVWF変異の病原性の特徴を調査することは困難でした。ここでは、VWFの貯蔵と分泌を分析するために、ヒト末梢血から分離された血中成長内皮細胞（BOEC）を使用しました。BOECは完全な内皮特性を示し、デスモプレシンを除くWeibel-Palade Body（WPB）のセクレクターゴーグに応答しました。2N型変異（p.ARG854GLN）の単一被験者ヘテロ接合体に由来するBOECSと、それぞれP.SER1285PROのヘテロ接合体である4型VWDの4人の患者から調べました。。通常のBOECと比較して、P.SER1285Pro、p.leu1307pro、またはp.cys2693tyrのヘテロ接合体は、小胞性網状における形態学的に異常なWPBとVWFの保持を示しました。BOECからのWPBのアゴニスト誘発エキソサイトーシスと、P.SER1285Pro、p.Leu1307Pro、またはp.cys2693tyrのboecsヘテロ接合体のVWF弦の形成は、p.arg854glnまたはp.tyr1584cysではありませんでした。結論として、VWDの表現型はBOECで要約される可能性があるため、BOECはVWF変異の病原性効果を研究するための実現可能な真正細胞モデルを提供します。
フォンウィルブランド疾患（VWD）の患者は、Von Willebrand因子（VWF）遺伝子のミスセンス突然変異に対してヘテロ接合体であることがよくあります。患者に直接由来する細胞におけるVWF変異の病原性の特徴を調査することは困難でした。ここでは、VWFの貯蔵と分泌を分析するために、ヒト末梢血から分離された血中成長内皮細胞（BOEC）を使用しました。BOECは完全な内皮特性を示し、デスモプレシンを除くWeibel-Palade Body（WPB）のセクレクターゴーグに応答しました。2N型変異（p.ARG854GLN）の単一被験者ヘテロ接合体に由来するBOECSと、それぞれP.SER1285PROのヘテロ接合体である4型VWDの4人の患者から調べました。。通常のBOECと比較して、P.SER1285Pro、p.leu1307pro、またはp.cys2693tyrのヘテロ接合体は、小胞性網状における形態学的に異常なWPBとVWFの保持を示しました。BOECからのWPBのアゴニスト誘発エキソサイトーシスと、P.SER1285Pro、p.Leu1307Pro、またはp.cys2693tyrのboecsヘテロ接合体のVWF弦の形成は、p.arg854glnまたはp.tyr1584cysではありませんでした。結論として、VWDの表現型はBOECで要約される可能性があるため、BOECはVWF変異の病原性効果を研究するための実現可能な真正細胞モデルを提供します。
Patients with von Willebrand disease (VWD) are often heterozygous for a missense mutation in the von Willebrand factor (VWF) gene. Investigating the pathogenic features of VWF mutations in cells directly derived from patients has been challenging. Here, we have used blood outgrowth endothelial cells (BOECs) isolated from human peripheral blood to analyze the storage and secretion of VWF. BOECs showed full endothelial characteristics and responded to Weibel-Palade body (WPB) secretagogues except desmopressin. We examined BOECs derived from a single subject heterozygous for a type 2N mutation (p.Arg854Gln) and from 4 patients with type 1 VWD who were, respectively, heterozygous for p.Ser1285Pro, p.Leu1307Pro, p.Tyr1584Cys, and p.Cys2693Tyr. Compared with normal BOECs, BOECs heterozygous for p.Ser1285Pro, p.Leu1307Pro, or p.Cys2693Tyr showed morphologically abnormal WPB and retention of VWF in the endoplasmic reticulum, whereas BOECs heterozygous for p.Arg854Gln or p.Tyr1584Cys showed normal WPB. The agonist-induced exocytosis of WPB from BOECs and formation of VWF strings on BOECs heterozygous for p.Ser1285Pro, p.Leu1307Pro, or p.Cys2693Tyr, but not for p.Arg854Gln or p.Tyr1584Cys, were reduced. In conclusion, VWD phenotype can be recapitulated in BOECs, and thus BOECs provide a feasible bona fide cell model to study the pathogenic effects of VWF mutations.
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