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ミクロシスチン（MCS）は、ヒトと動物の毒性の原因となるシアノバクテリアによって産生されるヘパト毒素です。ここでは、マイクロシスチン-LR（MC-LR）が肝細胞に作用して未知の作用モードを解明する未開拓の分子経路を調査します。小胞体（ER）ストレス反応または折り畳まれたタンパク質応答（UPR）（UPR）、およびNFκBの活性化、インターフェロンアルファ（IFN-α）の発現、インターフェロンの誘導の誘導を含むインターフェロンアルファ（IFN-α）の発現（ISGS）の発現（ISGS）の発現を含む、動物におけるMCSの腫瘍促進効果に寄与する可能性のあるメカニズムに焦点を当てています。（TNF-α）。この目的のために、ヒト肝腫細胞（HUH7）を0.5μM（非毒性濃度）、5μM（EC50濃度）、25μMおよび50μM（細胞毒性濃度）MC-LRを6、24、48、および72時間に曝露しました。ホスファターゼ2a（PP2A）mRNAおよびタンパク質の発現は、5μMMC-LRで誘導されました。PP2Aの転写因子であるリン酸化P-CREBは、PP2Aの発現の上昇につながります。さらに、3つのERストレス経路のすべて、UPRおよび小胞体関連の分解は、5、25、および50μMMC-LRにさらされた後に活性化されました。さらに、NFκB、IFN-α、およびいくつかのINF-α刺激遺伝子の発現が強く活性化されました。炎症誘発性サイトカインTNF-αも誘導されました。私たちのデータは、MC-LRがすべてのERストレス応答経路を誘導することを示しています。その結果、NFκBが活性化され、これがIFN-αおよびTNF-αの発現を誘導します。これらの活性化された経路はすべて、ここで初めて詳細に分析され、MC-LRの肝毒性、炎症性、腫瘍形成作用に寄与する可能性があります。
ミクロシスチン（MCS）は、ヒトと動物の毒性の原因となるシアノバクテリアによって産生されるヘパト毒素です。ここでは、マイクロシスチン-LR（MC-LR）が肝細胞に作用して未知の作用モードを解明する未開拓の分子経路を調査します。小胞体（ER）ストレス反応または折り畳まれたタンパク質応答（UPR）（UPR）、およびNFκBの活性化、インターフェロンアルファ（IFN-α）の発現、インターフェロンの誘導の誘導を含むインターフェロンアルファ（IFN-α）の発現（ISGS）の発現（ISGS）の発現を含む、動物におけるMCSの腫瘍促進効果に寄与する可能性のあるメカニズムに焦点を当てています。（TNF-α）。この目的のために、ヒト肝腫細胞（HUH7）を0.5μM（非毒性濃度）、5μM（EC50濃度）、25μMおよび50μM（細胞毒性濃度）MC-LRを6、24、48、および72時間に曝露しました。ホスファターゼ2a（PP2A）mRNAおよびタンパク質の発現は、5μMMC-LRで誘導されました。PP2Aの転写因子であるリン酸化P-CREBは、PP2Aの発現の上昇につながります。さらに、3つのERストレス経路のすべて、UPRおよび小胞体関連の分解は、5、25、および50μMMC-LRにさらされた後に活性化されました。さらに、NFκB、IFN-α、およびいくつかのINF-α刺激遺伝子の発現が強く活性化されました。炎症誘発性サイトカインTNF-αも誘導されました。私たちのデータは、MC-LRがすべてのERストレス応答経路を誘導することを示しています。その結果、NFκBが活性化され、これがIFN-αおよびTNF-αの発現を誘導します。これらの活性化された経路はすべて、ここで初めて詳細に分析され、MC-LRの肝毒性、炎症性、腫瘍形成作用に寄与する可能性があります。
Microcystins (MCs) are hepatotoxins produced by cyanobacteria responsible for toxicity in humans and animals. Here, we investigate unexplored molecular pathways by which microcystin-LR (MC-LR) acts on hepatocytes to elucidate unknown modes of action. We focus on the endoplasmatic reticulum (ER) stress response or unfolded protein response (UPR), and on mechanisms that may contribute to the tumor-promoting effect of MCs in animals, including the activation of NFκB, the expression of interferon alpha (IFN-α) and the induction of interferon stimulated genes (ISGs), as well as the expression of tumor necrosis factor alpha (TNF-α). To this end, we exposed human hepatoma cells (Huh7) to 0.5 μM (nontoxic concentration), 5 μM (EC50 concentration), 25 μM and 50 μM (cytotoxic concentrations) MC-LR for 6, 24, 48, and 72 h. The expression of phosphatase 2A (PP2A) mRNA and protein was induced at 5 μM MC-LR. Phosphorylated P-CREB, a transcription factor for PP2A, leads to elevated expression of PP2A. Furthermore, all of the three ER stress pathways, the UPR and the endoplasmic reticulum-associated degradation were activated after exposure to 5, 25, and 50 μM MC-LR. Additionally, the expression of NFκB, IFN-α, and several INF-α-stimulated genes was strongly activated. The proinflammatory cytokine TNF-α was also induced. Our data demonstrate that MC-LR induces all ER stress response pathways. Consequently NFκB is activated, which in turn induces the expression of IFN-α and TNF-α. All of these activated pathways, which are analyzed here for the first time in detail, may contribute to the hepatotoxic, inflammatory, and tumorigenic action of MC-LR.
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