複雑な疾患のリスクが、大きな効果の遺伝子における非補完的で有害な突然変異によるものである場合のGWAの特性とモデリング

現在のゲノムワイド関連研究（GWAS）は、複雑な疾患に適度な寄与を行う中間周波数SNPを検出するための高い力を持っていますが、大きな効果のまれな対立遺伝子（RALE）を検出することができません。これにより、ほとんどの複雑な疾患のバリエーションの大部分はローリーによるものであるという推測につながりました。Raleの既存のモデルに関する懸念の1つは、表現型の進化とその分子基盤について明確な仮定をしていないことです。むしろ、既存の文献の多くは、標準の人口ジェネティックシミュレーションツールまたは非遺伝学モデルのいずれかから得られた遺伝子型への表現型の任意のマッピングに依存しています。変異が無条件に有害である遺伝子の標準的な定義に基づいて、100キロ溶融遺伝子領域の新しいシミュレーションを導入します。このシミュレーションは、無条件に有害であり、継続的に発生し、表現型に部分的に劣性および非修正効果があります（ほとんどのメンデリア障害で広く観察されるものに類似しています）。このモデルに従って進化する遺伝子は、過剰にわずかに重要なマーカーで構成される特徴的なGWASシグネチャを示します。ケースでのまれな対立遺伝子の過剰な負担の既存のテストでは、単純な新しい統計では、モデルの下で進化する疾患遺伝子を特定するための高い出力があります。モデルの下での原因変異と有意に関連するマーカーの間の連鎖の不均衡の構造は、まれな原因マーカーが中性であると想定されている場合に見られるものと根本的に異なります。多数のまれな原因対立遺伝子を持つ単一のハプロタイプにタグを付けるのではなく、GWAの重要なSNPは、同じ遺伝子の他の変異と比較して小さな効果の単一の原因変異にタグを付ける傾向があることがわかります。私たちの結果は、遺伝的および進化的に動機付けられているモデルの下での関連性を検出する力を評価することの重要性を強調しています。

Current genome-wide association studies (GWAS) have high power to detect intermediate frequency SNPs making modest contributions to complex disease, but they are underpowered to detect rare alleles of large effect (RALE). This has led to speculation that the bulk of variation for most complex diseases is due to RALE. One concern with existing models of RALE is that they do not make explicit assumptions about the evolution of a phenotype and its molecular basis. Rather, much of the existing literature relies on arbitrary mapping of phenotypes onto genotypes obtained either from standard population-genetic simulation tools or from non-genetic models. We introduce a novel simulation of a 100-kilobase gene region, based on the standard definition of a gene, in which mutations are unconditionally deleterious, are continuously arising, have partially recessive and non-complementing effects on phenotype (analogous to what is widely observed for most Mendelian disorders), and are interspersed with neutral markers that can be genotyped. Genes evolving according to this model exhibit a characteristic GWAS signature consisting of an excess of marginally significant markers. Existing tests for an excess burden of rare alleles in cases have low power while a simple new statistic has high power to identify disease genes evolving under our model. The structure of linkage disequilibrium between causative mutations and significantly associated markers under our model differs fundamentally from that seen when rare causative markers are assumed to be neutral. Rather than tagging single haplotypes bearing a large number of rare causative alleles, we find that significant SNPs in a GWAS tend to tag single causative mutations of small effect relative to other mutations in the same gene. Our results emphasize the importance of evaluating the power to detect associations under models that are genetically and evolutionarily motivated.