コラプシン応答メディエータータンパク質3脱アセチル酸ヒストンH4を脱皮して、核凝縮とニューロンの死を媒介する

CRMPタンパク質は、セマフォリンを介した神経突起の成長、神経分化、および死の間に重要な調節の役割を果たします。肝臓ジヒドロピリミジナーゼの構造と配列の類似性が高度にあるとはいえ、精製されたげっ歯類の脳CRMPはジヒドロピリミジナーゼ基質を加水分解しません。ここでは、マウスCRMP3が堅牢なヒストンH4デアセチラーゼ活性を持っていることがわかりました。励起毒性誘発マウスニューロンの死の間、カルパイン切断されたN末端が切り捨てられたCRMP3は、ヒストンH4の脱アセチル化を通じて核凝縮を引き起こす核転座を受けます。H4のCRMP3を介した脱アセチル化は、E2F1遺伝子転写およびE2F1依存性ニューロン死の再抑制につながります。これらの研究は、ニューロン死におけるCRMP3の新しいメカニズムを明らかにしました。ヒストン脱アセチラーゼ活性の阻害が神経保護を提供する以前の確立された文献の身体とともに、CRMP3の阻害は興奮毒性誘発性神経死に対する新しい治療的アプローチを表す可能性があることを想定しています。

CRMP proteins play critical regulatory roles during semaphorin-mediated neurite outgrowth, neuronal differentiation and death. Albeit having a high degree of structure and sequence resemblance to that of liver dihydropyrimidinase, purified rodent brain CRMPs do not hydrolyze dihydropyrimidinase substrates. Here we found that mouse CRMP3 has robust histone H4 deacetylase activity. During excitotoxicity-induced mouse neuronal death, calpain-cleaved, N-terminally truncated CRMP3 undergoes nuclear translocation to cause nuclear condensation through deacetylation of histone H4. CRMP3-mediated deacetylation of H4 leads to de-repression of the E2F1 gene transcription and E2F1-dependent neuronal death. These studies revealed a novel mechanism of CRMP3 in neuronal death. Together with previous well established bodies of literature that inhibition of histone deacetylase activity provides neuroprotection, we envisage that inhibition of CRMP3 may represent a novel therapeutic approach towards excitotoxicity-induced neuronal death.