テトラヒドロビオプテリン生合成の神経生物学：Nigrostriatalドーパミンニューロン内のGTPシクロヒドラーゼI遺伝子転写の調節のモデル

脳内では、モノアミン（MA）神経伝達物質ドーパミン（DA）、ノルエピネフリン、エピンフリン（E）の合成には、還元されたプテリジン補因子6R-L-エリスロ-5,6,7,7,7,8-テトラヒドロビオプテリン（BH4）が絶対に必要です。、およびセロトニン（5-HT）、新規気体神経伝達物質一酸化窒素、およびまだ同定されていない1-O-アルキルグリセロール由来の脂質の産生。GTPシクロヒドラーゼI（GTPCH）は、BH4生合成経路の最初の制限ステップを触媒します。これは、6つの代替De Novoと2つの代替救助経路を支える最大8つの異なるタンパク質を含むと考えられています。ヒト脳のさまざまな領域にわたる遺伝子発現分析は、これらのタンパク質の8つすべてが互いに高度に相関し、ヒトMAニューロン内で濃縮されることをコードする転写産物の豊富さを示しています。したがって、BH4合成のための複数のルートの可能性は、人間の脳内に存在します。GTPCH発現は、特に発現レベルが低いヒトおよびげっ歯類のMA含有ニューロンのさまざまな集団にわたって特に不均一であり、したがってBH4はNigrostriatal DA（NSDA）ニューロンの特徴です。NSDAニューロン内でGCH1遺伝子転写がどのように制御されるかについての基本的な知識は、BH4欠乏をもたらすヒト遺伝的変異に対するこれらのニューロンの特徴的な感受性を説明するかもしれません。環状アデノシンの単リン酸依存性GCH1転写のモデルは、DNA調節配列と転写因子のユニークな組み合わせを含む記載されています。このモデルは、NSDAニューロン内の低レベルのGCH1転写が独特の生理学によって駆動されることを提案し、GCH1遺伝子転写の薬理学的操作を使用してBH4レベル、したがって大脳基底核のDA合成を修正できることを示唆しています。

Within the brain, the reduced pteridine cofactor 6R-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (BH4) is absolutely required for the synthesis of the monoamine (MA) neurotransmitters dopamine (DA), norepinephrine, epinephrine (E), and serotonin (5-HT), the novel gaseous neurotransmitter nitric oxide and the production of yet to be identified 1-O-alkylglycerol-derived lipids. GTP cyclohydrolase I (GTPCH) catalyzes the first and limiting step in the BH4 biosynthetic pathway, which is now thought to involve up to eight different proteins supporting six alternate de novo and two alternate salvage pathways. Gene expression analysis across different regions of the human brain shows the abundance of transcripts coding for all eight of these proteins to be highly correlated with each other and to be enriched within human MA neurons. The potential for multiple routes for BH4 synthesis therefore exists within the human brain. GTPCH expression is particularly heterogeneous across different populations of human and rodent MA-containing neurons, with low expression levels and therefore BH4 being a characteristic of nigrostriatal DA (NSDA) neurons. Basic knowledge of how GCH1 gene transcription is controlled within NSDA neurons may explain the distinctive susceptibility of these neurons to human genetic mutations that result in BH4 deficiency. A model for cyclic adenosine monophosphate-dependent GCH1 transcription is described that involves a unique combination of DNA regulatory sequences and transcription factors. This model proposes that low levels of GCH1 transcription within NSDA neurons are driven by their distinctive physiology, suggesting that pharmacological manipulation of GCH1 gene transcription can be used to modify BH4 levels and therefore DA synthesis in the basal ganglia.