in vitroおよび細胞内の活性酸素種によるデビキチンゼの可逆的不活性化

真核生物では、デビキチナーゼ（DUBS）は、さまざまな基質からユビキチンコンジュゲートを除去し、その安定性、局所化、または活動を変えます。ここでは、USPおよびUCHサブファミリーの多くのダブが、in vitroおよび細胞内の活性酸素種による酸化により可逆的に不活性化できることを示しています。酸化は触媒システインで優先的に発生し、ユビキチンに対するこれらの酵素の親和性に影響を与えることなくイソペプチド切断活性を廃止します。酸化阻害に対する感受性は、活性部位のシステインが酸化を起こしやすい脱プロトン化状態に変換されるDUB活性化に関連しています。この酸化還元調節は、DNA損傷耐性プログラムを開始する酸化的DNA損傷に応じて、増殖細胞核抗原の単統合に不可欠であることを実証します。これらの発見は、他のレドックス依存性シグナル伝達回路と統合されて、酸化ストレスへの細胞適応を支配するためのダブ調節の新しいメカニズムを確立します。これは、老化と癌に密接に関連するプロセスです。

In eukaryotes, deubiquitinases (DUBs) remove ubiquitin conjugates from diverse substrates, altering their stabilities, localizations or activities. Here we show that many DUBs of the USP and UCH subfamilies can be reversibly inactivated upon oxidation by reactive oxygen species in vitro and in cells. Oxidation occurs preferentially on the catalytic cysteine, abrogating the isopeptide-cleaving activity without affecting these enzymes' affinity to ubiquitin. Sensitivity to oxidative inhibition is associated with DUB activation wherein the active site cysteine is converted to a deprotonated state prone to oxidation. We demonstrate that this redox regulation is essential for mono-ubiquitination of proliferating-cell nuclear antigen in response to oxidative DNA damage, which initiates a DNA damage-tolerance programme. These findings establish a novel mechanism of DUB regulation that may be integrated with other redox-dependent signalling circuits to govern cellular adaptation to oxidative stress, a process intimately linked to aging and cancer.