構造ベースの薬物設計のテンプレートとしてのPF-04859989：親油性効率が改善された不可逆的なKAT II阻害剤の新しいピラゾールシリーズの同定

本明細書では、不可逆的なKAT II阻害剤の新しいピラゾールシリーズの構造ベースの設計、合成、および生物学的評価について説明します。ジヒドロキノリノンコアからテトラヒドロピラゾロピリジノンコアへの1および2の阻害剤足場の修飾は、優れた物理化学的特性を持つ新しい一連の強力なKAT II阻害剤の発見をもたらしました。化合物20は、これらの新しいピラゾール類似体の中で最も強力で親油性効率であり、k（inact）/k（i）値は112,000 m（-1）s（-1）s（-1）および親油性効率（lipe）が8.53です。KAT IIを含む20のX線結晶構造は、この驚くべき効力と結合効率に寄与する重要な特徴を示しています。

The structure-based design, synthesis, and biological evaluation of a new pyrazole series of irreversible KAT II inhibitors are described herein. The modification of the inhibitor scaffold of 1 and 2 from a dihydroquinolinone core to a tetrahydropyrazolopyridinone core led to discovery of a new series of potent KAT II inhibitors with excellent physicochemical properties. Compound 20 is the most potent and lipophilically efficient of these new pyrazole analogs, with a k(inact)/K(i) value of 112,000 M(-1)s(-1) and lipophilic efficiency (LipE) of 8.53. The X-ray crystal structure of 20 with KAT II demonstrates key features that contribute to this remarkable potency and binding efficiency.