FKBPSとのインターアクティション - 融合および薬理学的探査

FK506結合タンパク質51（FKBP51）は、ステロイド受容体とキナーゼを調節するHSP90関連の共軸です。膵臓癌細胞株では、FKBP51がホスファターゼPHLPPを動員して、化学療法耐性の低下に関連するキナーゼAktの脱リン酸化を促進することが示されました。ここでは、FKBP51に加えて、FKBPファミリーの他のいくつかのメンバーがAktに直接結合することを示します。FKBP51は、他のAGCキナーゼと複合体を形成することもでき、マッピング研究により、FKBP51は活性化またはリン酸化状態に依存しない複数のドメインを介してAKTと相互作用することが明らかになりました。FKBP51-AKT1相互作用は、FK506アナログまたはAKT活性部位阻害剤の影響を受けませんでしたが、アロステリックAkt阻害剤VIIIによって廃止されました。FKBP51阻害剤はいずれも、AKTS473リン酸化またはAKTの下流の標的に影響を与えませんでした。要約すると、FKBP51がHSP90を介して直接Aktに結合することを示します。FKBP51-AKT相互作用は、AKT1の立体構造に敏感ですが、FKBP51のFK506結合ポケットに依存しません。したがって、FKBP阻害剤は、AKT-FKBP-PHLPPネットワークを阻害する可能性は低いです。

The FK506-binding protein 51 (FKBP51) is an Hsp90-associated co-chaperone which regulates steroid receptors and kinases. In pancreatic cancer cell lines, FKBP51 was shown to recruit the phosphatase PHLPP to facilitate dephosphorylation of the kinase Akt, which was associated with reduced chemoresistance. Here we show that in addition to FKBP51 several other members of the FKBP family bind directly to Akt. FKBP51 can also form complexes with other AGC kinases and mapping studies revealed that FKBP51 interacts with Akt via multiple domains independent of their activation or phosphorylation status. The FKBP51-Akt1 interaction was not affected by FK506 analogs or Akt active site inhibitors, but was abolished by the allosteric Akt inhibitor VIII. None of the FKBP51 inhibitors affected AktS473 phosphorylation or downstream targets of Akt. In summary, we show that FKBP51 binds to Akt directly as well as via Hsp90. The FKBP51-Akt interaction is sensitive to the conformation of Akt1, but does not depend on the FK506-binding pocket of FKBP51. Therefore, FKBP inhibitors are unlikely to inhibit the Akt-FKBP-PHLPP network.