化学情報学は、CAMPホスホジエステラーゼ-4（PDE4）の新規阻害剤としてのMoexiprilの新しい役割を明らかにします

PDE4は、既知の環​​境ヌクレオチドホスホジエステラーゼファミリーの11の1つであり、重要な環状ヌクレオチドセンカーゼンガーの加水分解、周期3'5 'アデノシン単リン酸（CAMP）の加水分解を媒介する上で極めて重要な役割を果たします。PDE4阻害剤は抗炎症特性を持つことが知られていますが、クリニックでの使用は、最大耐量を制限するメカニズム関連の副作用によって妨げられています。より忍容性の高いPDE4阻害剤の開発を開始するために、PDE4阻害活性の既存の承認薬を調査しました。この目的では、PDE4阻害剤として、十分に許容されて安全なアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤であるMoExiprilを特定するハイスループット計算アプローチを利用しました。実験的に、MoExiprilと2つの構造的に関連する類似体が、PDE4活性を阻害するためにマイクロモル範囲で作用することを示しました。CAMPによって活性化されたタイプ1交換タンパク質のヌクレオチド結合ドメインから構築されたFRETベースのバイオセンサーを使用して、MoExiprilがForskolinが細胞内CAMPレベルを上げる能力を著しく増強したことを実証しました。最後に、MoExiprilのPDE4阻害効果は、cAMP依存性プロテインキナーゼAによって、小さな熱ショックタンパク質HSP20のリン酸化を機能的に誘導できることを実証しました。改善された治療窓を持つ新規PDE4阻害剤の開発のため。

PDE4 is one of eleven known cyclic nucleotide phosphodiesterase families and plays a pivotal role in mediating hydrolytic degradation of the important cyclic nucleotide second messenger, cyclic 3'5' adenosine monophosphate (cAMP). PDE4 inhibitors are known to have anti-inflammatory properties, but their use in the clinic has been hampered by mechanism-associated side effects that limit maximally tolerated doses. In an attempt to initiate the development of better-tolerated PDE4 inhibitors we have surveyed existing approved drugs for PDE4-inhibitory activity. With this objective, we utilised a high-throughput computational approach that identified moexipril, a well tolerated and safe angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor, as a PDE4 inhibitor. Experimentally we showed that moexipril and two structurally related analogues acted in the micro molar range to inhibit PDE4 activity. Employing a FRET-based biosensor constructed from the nucleotide binding domain of the type 1 exchange protein activated by cAMP, EPAC1, we demonstrated that moexipril markedly potentiated the ability of forskolin to increase intracellular cAMP levels. Finally, we demonstrated that the PDE4 inhibitory effect of moexipril is functionally able to induce phosphorylation of the small heat shock protein, Hsp20, by cAMP dependent protein kinase A. Our data suggest that moexipril is a bona fide PDE4 inhibitor that may provide the starting point for development of novel PDE4 inhibitors with an improved therapeutic window.