自己免疫疾患患者におけるマイコフェノール酸の臨床薬物動態と薬力学

マイコフェノール酸の活性薬物部分であるマイコフェノール酸（MPA）は、強力な免疫抑制剤であり、さまざまな自己免疫疾患の患者の治療にますます使用されています。この集団におけるマイコフェノール酸の薬物動態と薬力学の理解は、臨床医が合理的な投与量の決定を支援するはずです。このレビューの目的は、自己免疫疾患におけるマイコフェノール酸の臨床薬物動態学に関する公開された文献の概要と、現在の薬力学的知識のブローファーの要約を提供し、この分野の潜在的な将来の研究の領域を特定することを目的としています。PubMedおよびEmbaseデータベース、および関連記事の参考文献と主要なジャーナルの「オンラインの初期」ページを使用して、文献検索が実施されました。自己免疫疾患のある人におけるマイコフェノール酸の26の薬物動態/薬力学的研究が特定され、評価されました。これらの研究の22は、非コンパートメント分析技術と4つの使用された母集団モデリング方法を使用して、マイコフェノレートの薬物動態パラメーターを推定しました。7つの研究では、マイコフェノール酸曝露が治療結果に曝露することをリンクしました。自由（バウンドなし）と総ミコフェノール酸曝露と2つの研究のみが測定された研究のみであり、腸染色マイコフェノール酸ナトリウム（EC-MPS）投与後のMPAの性質を特徴づけた研究は2つだけでした。すべての研究にわたって、MPAは、被験者間の相互変動性を備えた不安定で複雑な薬物動態を示しました。総薬物測定に基づいて、投与後0〜12時間（AUC12）の血漿濃度時間曲線（AUC）の下での用量正規化MPA領域は、被験者間で少なくとも5〜10倍変化しました。非線形混合効果モデリング中のMPAの見かけの経口クリアランス（CL/F）の典型的な値は、8.3から25.3 L/hの範囲でした。患者腎機能、血清アルブミンレベル、性別、民族性、食物摂取、制酸剤、金属含有薬、プロトンポンプ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、およびウリジンジフォン酸グルクロノシルトランスフェラーゼをコードする遺伝子の相互作用薬の同時投与は、いくつかの研究で有意な影響を及ぼしていることが確認されました。マイコフェノール酸の薬物動態について。自己免疫疾患患者の典型的なMPA CL/F値は、おそらくシクロスポリンの使用、腎機能低下、または腎移植コホートの低い血清アルブミンレベルのために、腎同種移植レシピエントを含む母集団薬物動態研究で以前に発表された値よりも一般にわずかに低かった。10人の被験者のみを含む単一のクロスオーバー研究では、MPA AUC12と最大MPA濃度（C MAX）およびより低いMPA CL/FがEC-MPS投与後に、マイコフェノール酸モフェチル投与と比較してより低いMPA CL/Fが報告されました。MPA暴露は、自己免疫疾患患者の治療効果とよく相関していました（治療、活動性疾患、疾患マーカーに対する反応）。しかし、MPA暴露と有害事象（感染性エピソード、血液学的毒性、胃腸症状）との関係は不明でした。慢性プラーク乾癬や関節リウマチやEC-MPS投与後の自己免疫疾患では、さらなる調査が必要です。マイコフェノール酸の薬物動態における被験者内変動の程度はほとんど不明であり、潜在的な共変量の影響を、多くの被験者数を含む研究で確認する必要があります。MPAとMPAの代謝産物への曝露と毒性の関係を確立する必要があります。マイコフェノール酸の薬理動態と薬力学への薬理遺伝学の寄与は、治療薬のモニタリングの有用性と同様に、さらなる調査が必要です。標的MPA AUC12> 35 mg・h/Lを達成するための投与は、自己免疫疾患の患者でより良い有効性の結果につながる可能性があります（単に標準用量を与えるのではなく、広範囲の曝露につながります）。ただし、マイコフェノール酸曝露と毒性との関係は、ターゲットAUC範囲の上端を決定するためにさらなる調査が必要です。

Mycophenolic acid (MPA), the active drug moiety of mycophenolate, is a potent immunosuppressant agent, which is increasingly being used in the treatment of patients with various autoimmune diseases. An understanding of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of mycophenolate in this population should assist the clinician with rational dosage decisions. This review aims to provide an overview of the published literature on the clinical pharmacokinetics of mycophenolate in autoimmune disease and a briefer summary of current pharmacodynamic knowledge, and to identify areas of potential future research in this field. A literature search was conducted using PubMed and EMBASE databases as well as bibliographies of relevant articles and 'on-line early' pages of key journals. Twenty-six pharmacokinetic/pharmacodynamic studies of mycophenolate in people with autoimmune disease were identified and appraised. Twenty-two of these studies used non-compartmental analysis techniques and four used population modelling methods to estimate mycophenolate pharmacokinetic parameters. Seven studies linked mycophenolate exposure to treatment outcomes. Only four studies measured free (unbound) as well as total mycophenolate exposure and only two studies characterised MPA disposition following enteric-coated mycophenolate sodium (EC-MPS) administration. Across all studies MPA displayed erratic and complex pharmacokinetics with substantial between-subject variability. Based on total drug measurement, the dose-normalised MPA area under the plasma concentration-time curve (AUC) from 0 to 12 h post-dose (AUC12) varied at least five- to ten-fold between subjects. Typical values for apparent oral clearance (CL/F) of MPA during nonlinear mixed-effects modelling ranged from 8.3 to 25.3 L/h. Patient renal function, serum albumin levels, sex, ethnicity, food intake, concurrent administration of interacting drugs such as antacids, metal-containing medications and proton pump inhibitors and polymorphisms in genes encoding uridine diphosphate glucuronosyltransferase were identified in some studies as having a significant influence on the pharmacokinetics of mycophenolate. Typical MPA CL/F values in autoimmune disease patients were generally slightly lower than values published previously in population pharmacokinetic studies involving renal allograft recipients, possibly because of usage of ciclosporin, poorer renal function or lower serum albumin levels in the renal transplant cohort. In a single crossover study involving ten subjects only, significantly higher MPA AUC12 and maximum MPA concentration (C max) and lower MPA CL/F were reported following EC-MPS administration compared to mycophenolate mofetil administration. MPA exposure correlated well with treatment efficacy in patients with autoimmune disease (response to treatment, active disease and disease markers); however the relationship between MPA exposure and adverse events (infectious episodes, haematological toxicity and gastrointestinal symptoms) was unclear. Further investigation is required in autoimmune diseases such as chronic plaque psoriasis and rheumatoid arthritis and following EC-MPS administration. The extent of within-subject variability in the pharmacokinetics of mycophenolate is largely unknown and potential covariate influences need to be confirmed in studies with large subject numbers. A relationship between MPA and MPA metabolite exposure and toxicity needs to be established. The contribution of pharmacogenetics to the pharmacokinetics and pharmacodynamics of mycophenolate warrants further investigation, as does the utility of therapeutic drug monitoring. Dosing to achieve a target MPA AUC12 >35 mg·h/L is likely to lead to better efficacy outcomes in patients with autoimmune disease (rather than just giving standard doses, which lead to a wide range of exposures). However, the relationship between mycophenolate exposure and toxicity requires further investigation to determine the upper end of a target AUC range.