極膜貫通相互作用は、リガンド特異的およびシグナル経路に偏ったファミリーB gタンパク質共役受容体コンフォメーションの形成を促進します

最近、リガンド指向のシグナル伝達の概念 - 個々の受容体の異なるリガンドの細胞応答の異なるパターンを促進する能力 - は、有害な効果をもたらすものよりも治療的に有益なシグナル伝達経路を好むために生物学的反応を彫る可能性があるため、創薬の分野で多くの牽引力を獲得しました。ただし、偏ったシグナル伝達の根底にある機械的基底の理解は限られています。グルカゴン様ペプチド-1受容体は、2型糖尿病の治療の主要な標的であり、リガンド指向シグナル伝達の影響を受けます。ここでは、タンパク質の折り畳みと発現だけでなく、活性化遷移、リガンド偏見、および経路偏ったシグナル伝達の制御において、ファミリーB Gタンパク質共役受容体の中に保存されている極膜貫通残基の重要性を示します。極性残基の明確なクラスターは、受容体の活性化とシグナル優先順位に重要であり、内因性リガンドグルカゴン様ペプチド-1、オキシントモジュリン、および臨床的に使用された模倣エキセンディン-4を含む、異なるペプチドリガンドに対する受容体反応のプロファイルをグローバルに変化させました。

Recently, the concept of ligand-directed signaling--the ability of different ligands of an individual receptor to promote distinct patterns of cellular response--has gained much traction in the field of drug discovery, with the potential to sculpt biological response to favor therapeutically beneficial signaling pathways over those leading to harmful effects. However, there is limited understanding of the mechanistic basis underlying biased signaling. The glucagon-like peptide-1 receptor is a major target for treatment of type-2 diabetes and is subject to ligand-directed signaling. Here, we demonstrate the importance of polar transmembrane residues conserved within family B G protein-coupled receptors, not only for protein folding and expression, but also in controlling activation transition, ligand-biased, and pathway-biased signaling. Distinct clusters of polar residues were important for receptor activation and signal preference, globally changing the profile of receptor response to distinct peptide ligands, including endogenous ligands glucagon-like peptide-1, oxyntomodulin, and the clinically used mimetic exendin-4.