IL-21遺伝子の近位プロモーター領域のバリアントではなく、PTPN22 1858T対立遺伝子は、ブラジルのコホートにおける1型糖尿病に対する感受性と自己抗体の存在に関連しています

インターロイキン（IL）-21およびタンパク質チロシンホスファターゼ非受容器22（PTPN22）はリンパ球機能を調節し、自己免疫糖尿病の病因に関与しています。IL-21遺伝子の近位プロモーターを初めて配列決定し、1A型糖尿病（T1AD）患者と健康なコントロール（HC）のPTPN22 1858T多型を分析しました。膵島および膵臓外の自己抗体の頻度を両方の遺伝子座の遺伝子型と相関させました。症例シリーズは、612人のT1AD患者と792人のHCで構成されていました。PTPN22 C1858Tのジェノタイピングは、434人のT1AD患者と689 HCに対して実施されました。IL -21遺伝子の-448〜 +83塩基対（BP）領域は、309ブラジルのT1ADおよび189 HC被験者で配列決定されました。また、ヒト白血球抗原（HLA）DR3/DR4対立遺伝子を評価しました。グルタミン酸デカルボキシラーゼ（GAD65）、チロシンホスファターゼ様タンパク質（IA）-2、抗核抗体（ANA）、甲状腺ペルオキシダーゼ（TPO）、チログロブリン（TG）、チロトロピン受容体自己抗体（TRAB）、抗smouthの頻度筋肉（ASM）および21-ヒドロキシラーゼ（21-OH）自己抗体は、HCよりもT1AD患者の方が高かった。PTPN22 1858T対立遺伝子は、T1AD [オッズ比（OR）= 1・94;P <0・001]、特にヨーロッパの祖先の患者、およびGAD65およびTG自己抗体の頻度が高い。HLA-DR3/DR4対立遺伝子は、T1AD患者で優勢でした。ヘテロ接合の対立遺伝子IL-21遺伝子バリアント（G.-241 T> A）は、1人の患者のみで見つかりました。結論として、PTPN22 C1858T多型とHLA-DR3および/またはDR4対立遺伝子のみが、IL-21遺伝子の5'プリジー領域の対立遺伝子バリアントではなく、T1ADリスクと関連していました。T1ADの患者は、抗路セル、抗甲状腺、抗核、抗滑らかな筋肉、抗21-OH自己抗体の頻度が増加しました。C1858T PTPN22多型は、GAD65およびTG自己抗体の頻度も高いことと関連していた。

Interleukin (IL)-21 and protein tyrosine phosphatase non-receptor 22 (PTPN22) regulate lymphocyte function and have been implicated in the pathogenesis of autoimmune diabetes. We sequenced the proximal promoter of the IL-21 gene for the first time and analysed the PTPN22 1858T polymorphism in type 1A diabetes (T1AD) patients and healthy controls (HC). We correlated the frequencies of islet and extra-pancreatic autoantibodies with genotypes from both loci. The case series comprised 612 T1AD patients and 792 HC. Genotyping of PTPN22 C1858T was performed on 434 T1AD patients and 689 HC. The -448 to +83 base pairs (bp) region of the IL-21 gene was sequenced in 309 Brazilian T1AD and 189 HC subjects. We also evaluated human leucocyte antigen (HLA) DR3/DR4 alleles. The frequencies of glutamic acid decarboxylase (GAD65), tyrosine phosphatase-like protein (IA)-2, anti-nuclear antibody (ANA), thyroid peroxidase (TPO), thyroglobulin (TG), thyrotrophin receptor autoantibody (TRAb), anti-smooth muscle (ASM) and 21-hydroxylase (21-OH) autoantibodies were higher in T1AD patients than in HC. The PTPN22 1858T allele was associated with an increased risk for developing T1AD [odds ratio (OR) = 1·94; P < 0·001], particularly in patients of European ancestry, and with a higher frequency of GAD65 and TG autoantibodies. HLA-DR3/DR4 alleles predominated in T1AD patients. A heterozygous allelic IL-21 gene variant (g.-241 T > A) was found in only one patient. In conclusion, only PTPN22 C1858T polymorphism and HLA-DR3 and/or DR4 alleles, but not allelic variants in the 5'-proximal region of the IL-21 gene were associated with T1AD risk. Patients with T1AD had increased frequencies of anti-islet-cell, anti-thyroid, anti-nuclear, anti-smooth muscle and anti-21-OH autoantibodies. The C1858T PTPN22 polymorphism was also associated with a higher frequency of GAD65 and TG autoantibodies.