新生チェーン内の構造的特徴は、分泌タンパク質の代替ターゲティングをミトコンドリアに調節します

細胞機能と恒常性を維持するには、特定の細胞区画を標的化することが不可欠です。真核細胞では、2つの主要な経路がN末端シグナルペプチドに依存して、小胞体（ER）またはミトコンドリアのいずれかにタンパク質を標的としています。この研究では、プリオンタンパク質様タンパク質の影、神経ペプチドホルモンソマトスタチン、アミロイド前駆体タンパク質のERシグナルペプチドがミトコンドリアの代替標的化を媒介する特性を持っていることを示しています。驚くべきことに、これらのシグナルペプチドのターゲティング方向は、新生鎖内の構造要素によって決定されます。同定された各シグナルペプチドは、αヘリカルドメインを含む新生鎖の効率的なERインポートを促進しますが、構造化されていないポリペプチドをミトコンドリアに標的とします。さらに、ERシグナルペプチドによるミトコンドリアターゲティングは、ERの輸入効率と逆に相関することが観察されました。ERインポートが侵害されると、ミトコンドリアへのターゲティングが強化されますが、ERの輸入効率を改善するとミトコンドリアターゲティングが減少します。結論として、私たちの研究は、初期鎖内の構造的特徴によって媒介されるERまたはミトコンドリアのいずれかに対する二重ターゲティングの新しいメカニズムを明らかにしています。

Protein targeting to specified cellular compartments is essential to maintain cell function and homeostasis. In eukaryotic cells, two major pathways rely on N-terminal signal peptides to target proteins to either the endoplasmic reticulum (ER) or mitochondria. In this study, we show that the ER signal peptides of the prion protein-like protein shadoo, the neuropeptide hormone somatostatin and the amyloid precursor protein have the property to mediate alternative targeting to mitochondria. Remarkably, the targeting direction of these signal peptides is determined by structural elements within the nascent chain. Each of the identified signal peptides promotes efficient ER import of nascent chains containing α-helical domains, but targets unstructured polypeptides to mitochondria. Moreover, we observed that mitochondrial targeting by the ER signal peptides correlates inversely with ER import efficiency. When ER import is compromised, targeting to mitochondria is enhanced, whereas improving ER import efficiency decreases mitochondrial targeting. In conclusion, our study reveals a novel mechanism of dual targeting to either the ER or mitochondria that is mediated by structural features within the nascent chain.