コルネリアデランゲ症候群の個人におけるモザイク主義の高い割合

背景：Cornelia de Lange症候群（CDLS）は、5つの原因遺伝子が既知であり、症例の約55〜65％を占めるよく知られている奇形症候群です。この研究では、モザイクがリンパ球に由来するDNAの検出可能な突然変異なしに、症例の約35〜45％の一部を説明するかもしれないと仮定しました。リンパ球の5つの遺伝子のいずれかの突然変異に対して陰性の個体の頬細胞のNIPBL変異の頻度を調査しました。また、Buccal SwabsからDNAを取得する効率と、CDLSの最適な突然変異検出のための最良の戦略を評価しました。 方法：インフォームドコンセントに続いて、臨床的に診断されたCDLと臨床的に診断された13の突然変異陽性および13の突然変異ネガティブ個体から、頬の綿棒が得られました。次に、指示と1本の口のスワブを家族に転送しました。その後不十分なDNAが得られた場合、2つの口スワブを再セントします。頬細胞は、サンガーシーケンス技術を使用してNIPBL変異についてスクリーニングされました。 結果：21/22個の個人で分析のための十分なDNAが得られました。既知のNIPBL変異を有する6人のテストされた個人すべてで、既知のSMC1A変異を持つ2人で、頬細胞で突然変異が確認されました。リンパ球の検出可能な突然変異のない13人のテストされた個体のうち10人で、頬細胞でNIPBL変異が検出される可能性があります。臨床的には、生殖細胞系とモザイクNIPBL変異の患者の間に有意差はありませんでした。 結論：NIPBL変異に対する体性モザイクは、CDLSの確実に診断された個人で臨床的に頻繁に起こります（10/44; 23％）。血液サンプルが得られたときに頬の綿棒を取得すると、臨床的に診断されたCDLS患者の適切な分子分析が促進されます。

BACKGROUND: Cornelia de Lange syndrome (CdLS) is a well known malformation syndrome for which five causative genes are known, accounting for ∼55-65% of cases. In this study, we hypothesised that mosaicism might explain some of the ∼35-45% of cases without detectable mutation in DNA derived from lymphocytes; we investigated the frequency of NIPBL mutations in buccal cells in individuals negative for mutations in any of the five genes in lymphocytes; and we evaluated the efficiency of obtaining DNA from buccal swabs and the best strategy for optimal mutation detection in CdLS. METHODS: Buccal swabs were obtained from eight mutation positive and 13 mutation negative individuals with clinically diagnosed CdLS, following informed consent. We then forwarded instructions and a single mouth swab to the families; if subsequently insufficient DNA was obtained, we re-sent two mouth swabs. Buccal cells were screened for NIPBL mutations using Sanger sequencing techniques. RESULTS: Sufficient DNA for analysis was obtained in 21/22 individuals. In all six tested individuals with a known NIPBL mutation and in two with a known SMC1A mutation, the mutation was confirmed in buccal cells. In 10 of the 13 tested individuals without detectable mutation in lymphocytes a NIPBL mutation could be detected in buccal cells. Clinically there were no significant differences between patients with a germline and mosaic NIPBL mutation. CONCLUSIONS: Somatic mosaicism for an NIPBL mutation is frequent (10/44; 23%) clinically in reliably diagnosed CdLS individuals. Obtaining buccal swabs at the time a blood sample is obtained will facilitate adequate molecular analysis of clinically diagnosed CdLS patients.