RARA転写の活性化と分解の分離は、治療に対するAPL応答の塩基を明確にします

PML/RARA駆動の急性プロムエルエロサイト白血病（APL）では、レチノイン酸（RA）は白血病細胞の分化を誘導し、一時的に疾患を除去します。分子的には、RAはPML/RARA依存性転写を活性化し、プロテアソームを介した分解を開始します。対照的に、他の強力な抗APL療法であるヒ素は、PML部分を標的とすることにより、PML/RARAの分解を誘導するだけです。臨床反応へのRAトリガーされた転写活性化とタンパク質分解のそれぞれの寄与は、争われたままです。ここでは、RARAまたはPML/RARA依存性転写を強力に活性化するが、RARAまたはPML/RARAタンパク質レベルをダウンレギュレートすることができない合成レチノイドを特定します。RAと同様に、これらの共役レチノイドは末端分化を誘発しますが、予想外に白血病症の活性を損なうことができません。したがって、APLマウスの共役レチノイドによって付与される生存利益は、RAが提供するものよりも劇的に低くなっています。分配されていないレチノイド処理マウスから分類された分化したAPL爆風は、PML/RARA発現を保持し、二次移植のAPLを再現します。したがって、PML/RARAの損失は不可欠であるのに対し、APL根絶には分化が不十分です。これらの観察結果は、RAとヒ素の作用モードを統合し、マウスまたは患者の組み合わせの効力に光を当てます。

In PML/RARA-driven acute promyelocytic leukemia (APL), retinoic acid (RA) induces leukemia cell differentiation and transiently clears the disease. Molecularly, RA activates PML/RARA-dependent transcription and also initiates its proteasome-mediated degradation. In contrast, arsenic, the other potent anti-APL therapy, only induces PML/RARA degradation by specifically targeting its PML moiety. The respective contributions of RA-triggered transcriptional activation and proteolysis to clinical response remain disputed. Here, we identify synthetic retinoids that potently activate RARA- or PML/RARA-dependent transcription, but fail to down-regulate RARA or PML/RARA protein levels. Similar to RA, these uncoupled retinoids elicit terminal differentiation, but unexpectedly fail to impair leukemia-initiating activity of PML/RARA-transformed cells ex vivo or in vivo. Accordingly, the survival benefit conferred by uncoupled retinoids in APL mice is dramatically lower than the one provided by RA. Differentiated APL blasts sorted from uncoupled retinoid-treated mice retain PML/RARA expression and reinitiate APL in secondary transplants. Thus, differentiation is insufficient for APL eradication, whereas PML/RARA loss is essential. These observations unify the modes of action of RA and arsenic and shed light on the potency of their combination in mice or patients.