タンパク質ペプチドドッキングへの統一立体構造選択と誘導された適合アプローチ

タンパク質ペプチド相互作用は、細胞にとって不可欠です。それらは、すべての高分子相互作用のほぼ40％で媒介、阻害、または構造成分として機能し、しばしば疾患に関連しているため、タンパク質薬物設計の興味深いリードになります。近年、大規模な技術により、多くのペプチド結合ドメインファミリーに対するペプチド認識の好みに関する徹底的な研究が可能になりました。しかし、分子結合メカニズムに関するデータの不足とその固有の柔軟性により、タンパク質ペプチド相互作用の構造的予測が非常に困難になります。これにより、これらの複合体をモデル化するための数少ない適切な計算手法の1つとして、柔軟なドッキングが残ります。ここでは、立体構造の選択と誘導フィットメカニズムを組み合わせたアンサンブル、柔軟なタンパク質ペプチドドッキングプロトコルを紹介します。3つのペプチドコンフォメーション（拡張、Aヘリックス、ポリプロリン-II）のアンサンブルから始まり、ハドックを使用した柔軟なドッキングは、バウンド/アンバウンドの高品質モデルの79.4％、バウンド/バウンドの69.4％を生成し、最大のタンパク質ペプチド複合体のベンチマークデータセットに対してテストした場合、バインド/バウンドのドッキングは69.4％生成されます。剛体ドッキング段階での立体構造選択は、特定のタンパク質ペプチド複合体の最も関連性の高い立体構造を正常に回復し、その後の柔軟な改良により、最大4.5Åの界面RMSDによる界面がさらに改善されます。モデルのクラスターベースのスコアリングは、正常に予測された症例の約75％で、トップ3に近いネイティブソリューションを選択します。この統一コンフォメーション選択とタンパク質ペプチドドッキングへの誘導された適合アプローチは、結合時に行われる障害順序遷移などの挑戦的なシステムのモデリングへのルートを開き、ドッキングによる生体分子相互作用モデリングの適用可能性の制限を大幅に拡大する必要があります。

Protein-peptide interactions are vital for the cell. They mediate, inhibit or serve as structural components in nearly 40% of all macromolecular interactions, and are often associated with diseases, making them interesting leads for protein drug design. In recent years, large-scale technologies have enabled exhaustive studies on the peptide recognition preferences for a number of peptide-binding domain families. Yet, the paucity of data regarding their molecular binding mechanisms together with their inherent flexibility makes the structural prediction of protein-peptide interactions very challenging. This leaves flexible docking as one of the few amenable computational techniques to model these complexes. We present here an ensemble, flexible protein-peptide docking protocol that combines conformational selection and induced fit mechanisms. Starting from an ensemble of three peptide conformations (extended, a-helix, polyproline-II), flexible docking with HADDOCK generates 79.4% of high quality models for bound/unbound and 69.4% for unbound/unbound docking when tested against the largest protein-peptide complexes benchmark dataset available to date. Conformational selection at the rigid-body docking stage successfully recovers the most relevant conformation for a given protein-peptide complex and the subsequent flexible refinement further improves the interface by up to 4.5 Å interface RMSD. Cluster-based scoring of the models results in a selection of near-native solutions in the top three for ∼75% of the successfully predicted cases. This unified conformational selection and induced fit approach to protein-peptide docking should open the route to the modeling of challenging systems such as disorder-order transitions taking place upon binding, significantly expanding the applicability limit of biomolecular interaction modeling by docking.