初期の創薬における胆道クリアランスを減らすための戦略

はじめに：胆道排泄は、薬物候補の薬物動態プロファイルを調節することができ、薬物薬物の相互作用の責任を表している可能性があります。この研究では、胆管2細胞（BDC）における短縮された薬物動態研究と並行して、CACO-2細胞の流出比を使用して胆道クリアランスを減らす戦略を提案しています。 方法：頂端から基底外側（aからb）、および20の新しい化学エンティティ（NCE）の尖端（bからa）の透過性（NCE）の透過性（NCE）は、24ウェル透過性アッセイで決定されました。並行して、胆管排泄はBDCラットの短縮形式で決定されました。試験化合物は、1 mg/kgの静脈内投与を介して投与され、投与後最初の3時間で胆汁に排泄された親化合物の割合（％）をLC-MS/MS分析によって決定しました。 結果：CACO-2アッセイからのin vitro排出比とBDCラットにおける親化合物のin vivo胆汁排泄との間の合理的な良好な相関（R（2）= 0.635）が観察されました。排出比が5未満の7つの化合物はすべて、ラット胆汁に排泄された親の25％未満でした。対照的に、流出比が5を超える13の化合物のうち3つは、ラット胆汁に排泄される用量の25％未満でした。 議論：これは、排出比が5未満の化合物が有意な胆道クリアランスを持つリスクが低いことを示唆しており、高スループットスクリーニングアッセイから得られたCACO-2流出比が胆道排泄の初期指標として使用される可能性があることを示唆しています。ただし、高流量比の化合物に対してBDCラットで短縮されたPKを実行することにより、胆道クリアランスの偽陽性予測の発生（23％）を減らすことを提案します。

INTRODUCTION: Biliary excretion can modulate the pharmacokinetic profile of drug candidates, and may represent a liability for drug-drug interactions. This study proposes a strategy to reduce biliary clearance using the efflux ratio in Caco-2 cells in parallel to an abbreviated pharmacokinetic study in bile duct-cannulated rats (BDC). METHODS: Apical to basolateral (A to B) and basolateral to apical (B to A) permeability of 20 new chemical entities (NCEs) were determined in a 24-well permeability assay. In parallel, biliary excretion was determined in an abbreviated format in BDC rats. Test compounds were administered via an intravenous dose of 1 mg/kg and the percentage (%) of parent compound excreted in the bile in the first 3 hours after dosing was determined by LC-MS/MS analysis. RESULTS: A reasonably good correlation (r(2)=0.635) between the in vitro efflux ratio from the Caco-2 assay and in vivo biliary excretion of parent compound in BDC rats was observed. All seven compounds with an efflux ratio of <5 had less than 25% of the parent excreted in rat bile. In contrast, 3 out of the 13 compounds with an efflux ratio >5 had less than 25% of the dose excreted in rat bile. DISCUSSION: This suggests that a compound with an efflux ratio of <5 is at lower risk of having significant biliary clearance and that Caco-2 efflux ratio obtained from a high throughput screening assay may be used as an early indicator of biliary excretion. Although, we propose to reduce the occurrence of false positive prediction for biliary clearance (23%) by performing abbreviated PK in BDC rats for compounds with high efflux ratio.