ヒト抗p-セレクチン抗体インクラクマブによる血小板 - 白血球相互作用の薬理学的制御 - 臨床および臨床研究

背景と目的：血小板 - 白血球凝集体（PLA）のレベルの上昇は、いくつかの心血管疾患で報告されており、疾患の病理に寄与することが示唆されています。私たちの目的は、前臨床および臨床研究における白血球と血小板の間の相互作用に対する、新規ヒト抗p-セレクチン抗体であるインクラクマブの効果を特徴付けることでした。 実験的アプローチ：デュアルラベルフローサイトメトリーを使用して、エキシノモルガスモンキーズおよびin vivo投与後のシノモルガスモンキーズおよびヒトにおけるアゴニスト誘発性白血球/血小板モノサイト凝集体に対するインクラクマブの効果を検出しました。血小板単層への血小板依存性白血球の活性化と白血球接着は、インクラクマブをヒト血液にin vivo投与した後にも調査されました。 結果：インクラクマブによるシノモルガスモンキーの治療は、トロンビン受容体活性化ペプチド（TRAP）またはアデノシン二リン酸（ADP）誘導PLAをin vitroスパイク実験と同様にIC50（2μg/ml）で誘導するAdenosine誘導PLAを阻害しました。PLAの最大阻害は、単回投与後28日以上にわたって持続しました。ヒトの血では、インクラクマブはサルと比較してトラップ誘導PLA（IC50：0.7μg/mL）を阻害する上で約2倍強力でした。PLA層は、誘導血小板アゴニストとは無関係に抑制されました。インクラクマブはまた、流れ条件下で血小板単層に白血球インテグリンMAC-1と白血球接着の活性化を阻害しました。臨床研究では、インクラクマブは、健康なボランティアへの単一および複数の用量投与後の用量依存的にトラップ誘導PLA形成を阻害しました。また、末梢動脈疾患の患者の循環PLAレベルの上昇を減少させました。 結論：複数の前臨床研究および臨床研究で実証された血小板 - 白血球相互作用を阻害することにより、インクラクマブは心血管疾患の効果的な治療を提供する可能性があります。

BACKGROUND AND OBJECTIVE: Elevated levels of platelet-leukocyte aggregates (PLAs) have been reported in several cardiovascular diseases and suggested to contribute to disease pathology. Our aim was to characterize the effects of inclacumab, a novel human anti-P-selectin antibody, on the interactions between leukocytes and platelets in preclinical and clinical studies. EXPERIMENTAL APPROACHES: Dual-label flow cytometry was used to detect the effect of inclacumab on agonist-induced platelet-leukocyte/platelet-monocyte aggregates in cynomolgus monkeys and humans, following ex vivo and in vivo administration. Platelet-dependent leukocyte activation and leukocyte adhesion to a platelet monolayer were also investigated after ex vivo administration of inclacumab to human blood. RESULTS: Treatment of cynomolgus monkeys with inclacumab profoundly inhibited thrombin receptor-activating peptide (TRAP) or adenosine diphosphate (ADP)-induced PLAs with an IC50 (<2 μg/mL) similar to the in vitro spiking experiments. Maximal inhibition of PLAs persisted for ≥28 days following single dose of inclacumab. In human blood, inclacumab was about 2-fold more potent in inhibiting TRAP-induced PLAs (IC50: 0.7 μg/mL) compared to monkeys. PLA formation was suppressed independently of the inducing platelet agonist. Inclacumab also inhibited the activation of the leukocyte integrin Mac-1 and leukocyte adhesion to a platelet monolayer under flow conditions. In clinical studies, inclacumab inhibited TRAP-induced PLA formation in a dose-dependent manner following single and multiple dose administration to healthy volunteers. It also reduced elevated circulating PLA levels in patients with peripheral arterial disease. CONCLUSION: By inhibiting platelet-leukocyte interactions, demonstrated in multiple preclinical and clinical studies, inclacumab may provide an effective treatment for cardiovascular diseases.