家族の心房細動の原因となる新規NKX25機能喪失変異

心房細動（AF）は、持続的な心不整脈の最も一般的な形態を表し、実質的な罹患率と死亡率を説明しています。増加する証拠は、異常な心血管発達がAFの病因に関与していることを示しています。この研究では、正常な心血管形態形成のためにホメオドメインを含む転写因子極化をコードするNKX2.5遺伝子のコーディングエクソンとスプライス部位は、家族性AFの110人の無関係なインデックス患者で配列決定されました。突然変異キャリアの利用可能な親relativeと、コントロールとして機能する200人の無関係な民族的に一致する健康な個人が、その後遺伝子型になりました。特定されたNKX2.5の変動の疾患を引き起こす可能性は、MutationTasterによって予測されました。変異体Nkx2.5タンパク質の機能特性は、二重ルシフェラーゼレポーターアッセイシステムを使用して分析されました。その結果、AFが常染色体優性特性として伝染する家族で、新規ヘテロ接合NKX2.5変異P.F145Sが同定され、完全な浸透性のある家族のAFと共分離されました。アミノ酸を種間で完全に進化的に変化させた検出された置換は、400の対照染色体には存在せず、原因であると自動的に予測されました。機能分析により、NKX2.5変異体は、その野生型の対応物と比較して、転写活性の大幅な減少と関連していることが実証されました。私たちの知る限り、これは、家族性AFに対する感受性が増加し、NKX2.5機能喪失変異の関連に関する最初の報告です。本研究の発見は、AFの根底にある分子メカニズムに関する新しい洞察を提供し、AFの初期予防と対立遺伝子特異的療法に対する潜在的な影響を示唆しています。

Atrial fibrillation (AF) represents the most common form of sustained cardiac arrhythmia and accounts for substantial morbidity and mortality. Increasing evidence demonstrates that abnormal cardiovascular development is involved in the pathogenesis of AF. In this study, the coding exons and splice sites of the NKX2.5 gene, which encodes a homeodomain-containing transcription factor pivotal for normal cardiovascular morphogenesis, were sequenced in 110 unrelated index patients with familial AF. The available relatives of the mutation carrier and 200 unrelated ethnically-matched healthy individuals serving as controls were subsequently genotyped. The disease-causing potential of the identified NKX2.5 variation was predicted by MutationTaster. The functional characteristics of the mutant NKX2.5 protein were analyzed using a dual-luciferase reporter assay system. As a result, a novel heterozygous NKX2.5 mutation, p.F145S, was identified in a family with AF transmitted as an autosomal dominant trait, which co-segregated with AF in the family with complete penetrance. The detected substitution, which altered the amino acid completely conserved evolutionarily across species, was absent in 400 control chromosomes and was automatically predicted to be causative. Functional analysis demonstrated that the NKX2.5 mutant was associated with significantly decreased transcriptional activity compared with its wild-type counterpart. To the best of our knowledge, this is the first report on the association of the NKX2.5 loss-of-function mutation with increased susceptibility to familial AF. The findings of the present study provide novel insights into the molecular mechanism underlying AF, suggesting the potential implications for the early prophylaxis and allele-specific therapy of AF.