3T3-L1前脂肪細胞におけるクローン膨張と末端脂肪生成分化のレスベラトロール誘導阻害のメカニズム

レスベラトロールは、3T3-L1前脂肪細胞のクローン拡大と末端脂肪生成を防ぐことを示しています。初期のレスベラトロール効果は、サイクリンD1発現のダウン調節、網膜芽細胞腫のタンパク質過酸化、およびその後の細胞周期再リン酸化の廃止、およびサイクリンA2抑制によって示されるクローン拡大の抑制を伴う、Aktおよびマイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害でした。レスベラトロールは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ2発現と活性のレベルで末端脂肪生成を阻害しました。これは、クローン拡大の前の阻害とは独立していました。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ2過剰発現と活性化は、レスベラトロール処理3T3-L1の脂肪酸結合タンパク質4誘導を部分的に回復しました。レスベラトロール活性化AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）は、3T3-L1のPPAR-γCo-Activator1α（PGC1α）およびミトコンドリア生合成を誘導しませんでした。SIRT1阻害剤スプリットモシンによる治療は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ2および脂肪酸結合タンパク質4発現のダウンレギュレーションをレスベラトロール処理3T3-L1において拡張し、末端脂肪生成の阻害を妨げませんでした。さらに、スプリットミシンは、レスベラトロール誘発サイクリンD1抑制、網膜芽細胞腫タンパク質の低リン酸化、およびクローン拡大の阻害を排除することはできませんでした。私たちのデータは、レスベラトロールがいくつかのメカニズムによって3T3-L1のクローン拡大と末端脂肪生成を阻害することを示唆しています。

We show that resveratrol prevents clonal expansion and terminal adipogenesis in 3T3-L1 preadipocytes. An early resveratrol effect was the inhibition of AKT and mitogen-activated protein kinase signaling, accompanied by down regulation of cyclin D1 expression, abrogation of retinoblastoma protein hyperphosphorylation, and subsequent inhibition of cell cycle reentry and clonal expansion, as indicated by cyclin A2 repression. Resveratrol inhibited terminal adipogenesis at the level of peroxisome proliferator-activated receptor-γ2 expression and activity. This was independent from the preceding inhibition of clonal expansion. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ2 overexpression and activation partially restored fatty acid-binding protein 4 induction in resveratrol-treated 3T3-L1. Resveratrol activated AMP-activated protein kinase (AMPK) but did not induce PPAR-γ co-activator 1α (PGC1α) and mitochondrial biogenesis in 3T3-L1. Treatment with the Sirt1 inhibitor splitomicin augmented downregulation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ2 and fatty acid-binding protein 4 expressions in resveratrol-treated 3T3-L1 and did not prevent the inhibition of terminal adipogenesis. Moreover, splitomicin could not obviate resveratrol-induced cyclin D1 repression, retinoblastoma protein hypophosphorylation, and inhibition of clonal expansion. Our data suggest that resveratrol inhibits clonal expansion and terminal adipogenesis in 3T3-L1 by several mechanisms.