血管由来のTGF-βは、幹細胞のニッチおよび摂動の老化中および成体マウス脳の照射後の神経発生の増加

老化中および頭蓋放射線療法後の神経新生は減少し、現在治療できない進行性認知機能低下を引き起こします。しかし、高用量照射および老化したマウス脳の脳室下ゾーンに機能性神経幹細胞が存在したままでした。したがって、我々は、神経原性ニッチの変化がおそらく神経新生の減少の原因であるかどうかを調査しました。この仮説は、照射された宿主脳の血管ニッチに染み込んだ神経幹細胞の増殖がないことによって支持されました。さらに、中年および照射されたマウスの両方で、幹細胞ニッチの内皮細胞によるTGF-β1産生の著しい増加が観察されました。共培養では、照射された脳内皮細胞は、TGF-β/SMAD3シグナル伝達を介して神経幹/前駆細胞のアポトーシスを誘発しました。驚くべきことに、中和抗体または選択的阻害剤SB-505124を使用したin vivoでのTGF-βシグナル伝達の遮断は、老化および照射マウスの神経発生を大幅に改善し、アポトーシスを予防し、神経幹/前駆細胞の浸透を増加させました。これらの発見は、抗TGF-βベースの療法が将来の介入に使用され、放射線療法後または老化後の神経原性崩壊を防ぐことができることを示唆しています。

Neurogenesis decreases during aging and following cranial radiotherapy, causing a progressive cognitive decline that is currently untreatable. However, functional neural stem cells remained present in the subventricular zone of high dose-irradiated and aged mouse brains. We therefore investigated whether alterations in the neurogenic niches are perhaps responsible for the neurogenesis decline. This hypothesis was supported by the absence of proliferation of neural stem cells that were engrafted into the vascular niches of irradiated host brains. Moreover, we observed a marked increase in TGF-β1 production by endothelial cells in the stem cell niche in both middle-aged and irradiated mice. In co-cultures, irradiated brain endothelial cells induced the apoptosis of neural stem/progenitor cells via TGF-β/Smad3 signalling. Strikingly, the blockade of TGF-β signalling in vivo using a neutralizing antibody or the selective inhibitor SB-505124 significantly improved neurogenesis in aged and irradiated mice, prevented apoptosis and increased the proliferation of neural stem/progenitor cells. These findings suggest that anti-TGF-β-based therapy may be used for future interventions to prevent neurogenic collapse following radiotherapy or during aging.